Sintesi e risoluzione enantiomerica degli analoghi di BOPC come piccole molecole in grado di interferire con i complessi HuR-mRNA

Cancer is among the leading causes of worldwide death. The World Health Organization (WHO) estimates an average of ten million cancer deaths per year. Faced with an ever-increasing therapeutic need, also due to the development of resistance to existing therapies, the scientific community is working hard to discover new focused pharmacological targets and development of more effective anticancer therapies. Among the novel potential targets, mRNA binding proteins (RBPs) deserve to be mentioned. RBPs are a class of proteins able to bind to mRNA after the transcription process, regulating its stability and translation to protein. Different families of RBPs are known, including ELAV/Hu protein, noteworthy as overexpressed in several cell lines, including cancer ones. The MedChemLab team I worked with for the preparation of this thesis, is active in the development of small molecules able to interfere with the complexes between HuR and mRNA as potential novel anticancer agents. In fact, HuR is the ELAV protein mainly involved in the regulation of the gene expression of many tumors associated proteins. Over the years, a wide series of compounds has been synthetized, thus leading to the identification of four new hit compounds. Based on STD-NMR studies, the hit compound named BOPC1 was selected as a template molecule for the hit expansion program. In the present thesis, after designing novel derivatives, studying the synthetic feasibility and computationally weighting the structural modification of the chemical structure, a small library of BOPC analogues was synthesized. Since these molecules are characterized by the presence of two asymmetric centres, the enantiomeric resolution was also performed. All derivatives were obtained in enantiomerically pure form and properly characterized. Absolute configuration assignment as well as interaction studies with HuR are ongoing.

Il cancro è tra le principali cause di morte a livello mondiale. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) stima una media di dieci milioni di morti l’anno associate all’insorgenza di questa patologia. Di fronte ad un bisogno terapeutico sempre più crescente, dovuto anche allo sviluppo di resistenza nei confronti di terapie già esistenti, l’intera comunità scientifica è da anni alla ricerca di nuovi e mirati target terapeutici, per consentire lo sviluppo di terapie più efficaci. Tra i nuovi potenziali target, le mRNA binding proteins (RBPs) meritano di essere citate. Questa classe di proteine è in grado di legare l’mRNA a seguito del processo di trascrizione, regolandone la stabilità e la traduzione a proteine. Ad oggi sono note diverse famiglie di RBPs, tra cui emergono le ELAV/Hu, in quanto over-espresse in diverse linee cellulari, fra cui quelle tumorali. Il gruppo di ricerca “MedChemLab” con cui ho lavorato per la realizzazione di questo elaborato di tesi, è attiva da anni nello sviluppo di piccole molecole in grado di interferire con i complessi fra HuR e l’mRNA, come potenziali agenti antitumorali. Tra le diverse proteine appartenenti alla famiglia delle ELAVs, HuR risulta essere quella maggiormente coinvolta nella regolazione dell’espressione genica di proteine coinvolte nell’insorgenza di tumori. Nel corso degli anni è stata sintetizzata una vasta serie di molecole che ha portato all’identificazione di quattro nuovi hit compounds. Fra questi, sulla base di studi di STD-NMR, l’hit compound BOPC1 è stato selezionato come modello per un programma di hit expansion. In questo lavoro di tesi, a seguito del disegno di nuovi derivati, di studi di fattibilità sintetica e della valutazione computazionale di modificazioni alla struttura chimica dei potenziali ligandi, è stata sintetizzata una piccola libreria di analoghi di BOPC. Dal momento che le molecole sintetizzate sono caratterizzate dalla presenza di due centri di asimmetria, alla sintesi è seguito un processo di risoluzione enantiomerica che ha portato ad ottenere tutti i derivati in forma enantiomericamente pura. L’assegnazione della configurazione assoluta ai singoli enantiomeri, così come gli studi di interazione con HuR, sono ad oggi in corso.