Prevention of post-transplant acute leukemia relapse by cell therapy with donor leukemia-targeted T cells

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a procedure that has the potential to cure a wide range of both malignant and non-malignant diseases. Stem cells used in HSCT can be extracted either from the patient’s own body (autologous) or from a donor, who may be a sibling, haploidentical family member, or an unrelated individual (allogenic). The treatment involves replacing the patients damaged bone marrow and hematopoietic system with healthy stem cells from a donor prior to the procedure. Before the procedure, the patient undergoes conditioning regimens such as chemotherapy, immunotherapy, and/or radiation to eliminate cancer cells and create a favorable environment for the new stem cells to grow. HSCT has proven to be highly effective in treating life threatening diseases such as acute leukemia in children, with its two main subtypes, the more common acute lymphoblastic leukemia and acute myeloid leukemia. Despite the significant improvement in non-relapse mortality (NRM), leukemia relapse remains the primary cause of treatment failure after HSCT. The aim of our study is to enhance the efficacy of post-transplant therapies and minimize the risk of leukemia recurrence in high-risk patients taking into consideration the safety and efficacy of it. Preventing relapse is preferable over treating it once it has occurred, as the latter poses greater challenges. The treatment involves administering donor anti-leukemia cytotoxic T lymphocytes (CTLs) to patients, which are specifically designed to target their leukemic blasts. These CTLs are derived from patients with leukemia blasts to stimulate their immune system and are capable of recognizing multiple leukemia-associated antigens on the blast surface. Consequently, they can selectively eliminate leukemia cells and cause fewer adverse effects compared to the control group with DLI and CAR-T cells, which is an expensive option and only utilized on true hematological relapse. Additionally, the culture procedure reduces the number of alloreactive T cells, thereby mitigating the risk of GvHD. Therefore, utilizing these personalized T cells post-HSCT may be a more secure and efficacious alternative compared to the controlled group with unmanipulated donor lymphocyte infusion (DLI) for preventing leukemia relapse. The study enrolled 11 patients that were candidates for haplo-HSCT for high-risk acute leukemia. After the procedure and screening to assess inclusion criteria for enrollment, 8 considered eligible and proceeded with the anti-leukemic CTLs treatment. While in the control group, 26 patients that underwent haplo-HSCT received DLI treatment. The results showed a cumulative incidence of aGvHD of (0%) in the CTLs group compared to (69%) in the DLI control group, a notable difference to be highlighted. In addition, the 3 years overall survival is (83%) in CTLs, while it is (64%) in the DLI group. Moreover, the event free GvHD free survival is (64%) in CTL and (21%) in DLI. In conclusion, we demonstrated the potential efficacy and safety of using anti-leukemic CTLs compared to the control group with DLI with fewer adverse effects, reflecting better outcomes and quality of life for the patient. Further research and analysis will allow to refine the administration protocols to maximize their therapeutic benefits, in particular to pediatric patients with high-risk acute leukemia.

PREVENZIONE DELLA RICADUTA DELLA LEUCEMIA ACUTA POST-TRAPIANTO CON LINFOCITI-T DA DONATORE. Il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è una procedura che ha il potenziale per curare una vasta gamma di malattie maligne e non maligne. Le cellule staminali utilizzate in HSCT possono essere estratti sia dal corpo del paziente stesso (autologo) o da un donatore, che può essere un fratello, un familiare haploidentico, o un individuo non correlato. (allogenic). Il trattamento comporta la sostituzione dei pazienti del midollo osseo danneggiato e del sistema ematopoietico con cellule staminali sane da un donatore prima della procedura. Prima della procedura, il paziente subisce regimi di condizionamento come la chemioterapia, l’immunoterapia e/o la radiazione per eliminare le cellule tumorali e creare un ambiente favorevole per la crescita delle nuove cellule staminali. L’HSCT ha dimostrato di essere altamente efficace nel trattamento di malattie che minacciano la vita come la leucemia acuta nei bambini, con i suoi due sottotypi principali, la più comune leucemia linfoblastica acuta e la leukemia mieloide acuta, essendo il tipo più comune di cancro nell’età pediatrica. Nonostante il significativo miglioramento della mortalità non ricorrente (NRM), la ricaduta della leucemia rimane la causa primaria del fallimento del trattamento dopo l'HSCT. L’obiettivo del nostro studio è quello di migliorare l’efficacia delle terapie post-trapianto e ridurre al minimo il rischio di ricorrenza della leucemia nei pazienti ad alto rischio, tenendo conto della sua sicurezza ed efficacia. Prevenire la recidiva è preferibile al trattamento una volta che si è verificato, poiché quest'ultimo presenta maggiori sfide. Il trattamento comporta la somministrazione di linfociti T citotossici anti-leucemia (CTL) da parte del donatore ai pazienti, che sono specificamente progettati per mirare le loro esplosioni di leucemia. Queste CTL sono derivate da pazienti con esplosioni di leucemia per stimolare il loro sistema immunitario e sono in grado di riconoscere più antigeni associati alla leukemia sulla superficie dell'esplosione. Di conseguenza, possono eliminare selettivamente le cellule di leucemia e causare meno effetti avversi rispetto al gruppo di controllo con cellule DLI e CAR-T, che è un'opzione costosa e utilizzata solo su vera recidiva ematologica. Inoltre, la procedura di coltura riduce il numero di cellule T alloreattive, riducendo così il rischio di GvHD. Pertanto, l'utilizzo di queste cellule T personalizzate post-HSCT può essere un'alternativa più sicura ed efficace rispetto al gruppo controllato con infusione di linfociti donatori non manipolati (DLI) per prevenire la ricaduta della leucemia. Lo studio ha coinvolto 11 pazienti che erano candidati per haplo-HSCT per leucemia acuta ad alto rischio. Dopo la procedura e lo screening per valutare i criteri di inclusione per l’iscrizione, 8 sono stati considerati ammissibili e hanno proceduto al trattamento con le CTL anti-leucemiche. Mentre nel gruppo di controllo, 26 pazienti che hanno subito haplo-HSCT hanno ricevuto il trattamento DLI. I risultati hanno mostrato un'incidenza cumulativa di aGvHD di (0%) nel gruppo CTLs rispetto al (69%) del gruppo di controllo DLI, una differenza notevole da evidenziare. Inoltre, la sopravvivenza complessiva di 3 anni è (83%) nei CTL, mentre è (64%) nel gruppo DLI. Inoltre, la sopravvivenza senza eventi GvHD è (64%) in CTL e (21%) in DLI. In conclusione, abbiamo dimostrato la potenziale efficacia e sicurezza dell'uso di CTL anti-leucemici rispetto al gruppo di controllo con DLI con meno effetti avversi, riflettendo migliori risultati e qualità della vita per il paziente. Ulteriori ricerche e analisi permetteranno di raffinare i protocolli di somministrazione per massimizzare i loro benefici terapeutici, in particolare nei pazienti pediatrici ad alto rischio di leucemia acuta.