L’introduzione di pannelli multigenici ha permesso di approfondire la nostra conoscenza riguardante i tumori ovarici su base ereditaria. Obiettivi: Obiettivo primario dello studio è quello di valutare la resa diagnostica del panello multigenico in pazienti con diagnosi di tumore ovarico. Obiettivo secondario dello studio era stabilire una correlazione tra la presenza di varianti patogenetiche nei geni HRR e la risposta al trattamento e la prognosi. M&M: E’ stata effettuata un’analisi retrospettiva di dati raccolti in modo prospettico. Sono stati incluse tutte le pazienti che hanno ricevuto la diagnosi di carcinoma ovarico tra il 2009 e il 2022 presso I.R.C.C.S. San Matteo di Pavia. Inizialmente sono state arruolate 377 pazienti, 120 sono state escluse perchè non avevano eseguito un test genetico germinale. Le rimanenti 257 pazienti sono state suddivise in tre gruppi in base al loro stato mutazione: BRCA-mutate, mutazioni nei geni non-BRCA e pazienti WT+VUS. Sono state raccolte informazioni riguardo le caratteristiche clinico-patologiche, la presenza di ulteriori tumori primitive nella storia personale della paziente e tra i familiari di primo e secondo grado. Risultati: Delle 377 pazienti, 257 (68,18%) hanno effettuato il test genetico germinale: 25% (N=64) è risultata portatrice di una mutazione patogenica nei geni BRCA, 10% (N=26) invece in uno dei geni di suscettibilità diversi da BRCA, mentre il restante 65% (167) è stato classificato come wildtype. L'età media alla diagnosi era significativamente più bassa nelle pazienti BRCA-mutate rispetto alle non BRCA (p= 0,007322) e alle WT+VUS (p= 0,000767), con un valore medio di 54,22 anni, 61,04 anni e infine 59,35 anni. La maggior parte delle pazienti (79,77%, N=205)) è stata sottoposta ad un intervento di debulking primario (PDS). La chemioterapia a base di platino in setting neoadiuvante seguita poi dalla chirurgia d’intervallo è stata usata nel 14,4% (N= 37); solo una minoranza delle pazienti (4,67%, N=12) non è stata sottoposta ad un intervento chirurgico. Le pazienti con una malattia allo stadio III e IV alla diagnosi hanno dimostrato di avere un rischio di recidiva di malattia significativamente aumentato, da due a quattro volte maggiore (rispettivamente OR: 2,1585 95% CI 1,1422- 4,0789 p=0,0178 e OR: 4,1391 95% CI 1,7142-9,9944, p=0,0016). Il raggiungimento di un’ottimale citoriduzione chirurgica ha un ruolo prognostico indipendente dal profilo genetico, con un rischio significativamente più elevato di recidiva nei pazienti con R<1cm (OR: 7,3912, 95% CI 2,4394-22,3947 p=0,0004) e maggiore di 10 mm (OR: 4,4261 95% CI 1,6937-11,5668, p=0,0024). Non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra i tre gruppi di studio. La sopravvivenza complessiva all’interno della popolazione di studio è stata calcolata di 122 mesi (95% CI 96-151), con un valore mediano di 132 mesi nei portatori di mutazioni BRCA (95% CI 112-187) e di 104 mesi nei pazienti WT+VUS (95% CI 67-122). Non essendo stati registrati eventi sufficienti nelle pazienti non-BRCA non è stato possibile calcolare il valore mediano. Tramite l’analisi di regressione di Cox è stato possibile dimostrare che una diagnosi di carcinoma ovarico allo stadio IV correla con un peggiore OS (HR: 3,811, 95% CI 1,7423-8,3357, p=0,0008). L’altro fattore che influenza in modo significativo la prognosi è la presenza di tumore residuo (R<10mm: HR 2,2411, 95% CI 1,2325-4,0752, p: 0,0082 e R>10mm: HR: 1,9981, 95% CI 1,0981-3,6357, p=0,0234). I pazienti sottoposti a PDS mostrano un aumento dell’OS di quasi il 50% (HR: 0,4769, 95% CI 0,2740-0,8298, p=0,0088). Il 22,96%(N=59) delle pazienti ha ricevuto una diagnosi di un'ulteriore tumore primitivo (tasso più elevato nelle BRCA mutate (35,94%) e non-BRCA (34,62%) rispetto alle WT con p=0,0020). Una storia familiare positiva per neoplasia era più alta nelle pazienti BRCA e non-BRCA mutate.
The introduction of multi-gene panel test in the clinical practice has significantly broadened our understanding on hereditary ovarian cancer. Aims: Primary objective of the study was the evaluation the diagnostic yield of multigene panel testing among patients with ovarian cancer diagnosis. The secondary objective was the correlation between pathogenic variants HRR genes and treatment response and prognosis. M&M: This was a retrospective analysis of prospective collected data. Patients diagnosed with OC between 2009 and October 2022 at I.R.C.C.S. San Matteo in Pavia were enrolled. Initially 377 patients were enrolled, 120 were excluded because they did not undergo a germline test. Patients were divided into three groups (BRCA-mutated, non-BRCA mutated and WT+VUS) and clinicopathological characteristics, presence of additional primary tumors in the patient itself and in family members, survival outcomes and relapse rate were recorded. Results: Out of 377 patients, 257 (68.18%) underwent germinal genetic testing: 25% (N=64) harbored BRCA1 or BRCA2 mutations, 10% (N=26) carried a pathogenic mutation in any of the susceptibility genes other than BRCA, while the remaining 65% (N=167) were classified as wildtype. The detection rate of multi-gene panel test was statistically significant with a P-value 0,0009. Mean age at diagnosis was significantly lower in BRCA carriers in respect to both non-BRCA carriers (P-value=0.007322) and WT+VUS population (P- value=0.000767), respectively with a mean value of 54,22 years, 61,04 years and lastly 59,35 years of age. The majority of patients underwent primary debulking surgery (N=205, 79,77%). Neoadjuvant platinum-based chemotherapy followed by interval debulking surgery was used in 14,4% (N=37) of patients, while only a minority of patients (N=12, 4,67%) did not undergo surgery. Patients diagnosed with a stage III and IV disease had a significantly higher risk, from double to four-fold, of disease recurrences (OR: 2,1585 95%CI 1,1422- 4,0789 P-value=0,0178, and OR: 4,1391 95% CI 1,7142-9,9944, P-value= 0,0016, respectively). Optimal cytoreductive surgery confirmed its role as an independent prognostic factor despite the genetic profiling with significantly higher risk of recurrence in patients with residual tumor between 0 and 10 mm (OR:7,3912, 95% CI 2,4394-22,3947 P-value=0,0004) and over 10 mm (OR: 4,4261 95% CI 1,6937-11,5668, P-value=0,0024). No significantly difference in terms of disease-free survival (DFS) was observed among the three study groups. Median overall survival (OS) of the study population was 122 months (95% CI 96-151) with a median value of 132 months in BRCA carriers (95% CI 112 to 187) and of 104 months in WT+VUS patients (95% CI 67 to 122). No sufficient events were registered in non-BRCA patients, and no median value could be calculated. The Cox proportional-hazard regression analysis demonstrated that diagnosis at stage IV was correlated with worse OS (HR:3,811, 95% CI 1,7423 -8,3357, P-value=0,0008). Residual tumor after surgical resection is the other main factor influencing the prognosis (R<10mm:HR 2,2411, 95% CI 1,2325- 4,0752, P-value: 0,0082 and R>10mm: HR: 1,9981, 95% CI 1,0981-3,6357, P-value= 0,0234). Patients that underwent primary debulking surgery (PDS) showed an improvement in OS of almost 50% (HR: 0,4769,95% CI 0,2740 to 0,8298, P-value=0,0088). Additional tumors were found in 22,96% (N=59) of the analyzed patients, with a significantly higher rate in BRCA (35,94%) and non-BRCA (34,62%) patients respect to WT population (P-value 0,0020). As expected positive familial history of neoplasm was significantly higher in patients with BRCA and non BRCA mutation (First degree relatives: 53,1%, N=34 BRCA; 53,8%, N=14 non-BRCA; 34,7%, N=58 WT+VUS; P-value 0,0153) (Second degree relative relatives: 60,9%,N=39 BRCA; 46,2%, N=12 non-BRCA; 45,5%, N=76 WT+VUS patients; P-value 0,0436).
Genetic profiling in ovarian cancer patients: beyond BRCA
STRADA, ILARIA
2022/2023
Abstract
L’introduzione di pannelli multigenici ha permesso di approfondire la nostra conoscenza riguardante i tumori ovarici su base ereditaria. Obiettivi: Obiettivo primario dello studio è quello di valutare la resa diagnostica del panello multigenico in pazienti con diagnosi di tumore ovarico. Obiettivo secondario dello studio era stabilire una correlazione tra la presenza di varianti patogenetiche nei geni HRR e la risposta al trattamento e la prognosi. M&M: E’ stata effettuata un’analisi retrospettiva di dati raccolti in modo prospettico. Sono stati incluse tutte le pazienti che hanno ricevuto la diagnosi di carcinoma ovarico tra il 2009 e il 2022 presso I.R.C.C.S. San Matteo di Pavia. Inizialmente sono state arruolate 377 pazienti, 120 sono state escluse perchè non avevano eseguito un test genetico germinale. Le rimanenti 257 pazienti sono state suddivise in tre gruppi in base al loro stato mutazione: BRCA-mutate, mutazioni nei geni non-BRCA e pazienti WT+VUS. Sono state raccolte informazioni riguardo le caratteristiche clinico-patologiche, la presenza di ulteriori tumori primitive nella storia personale della paziente e tra i familiari di primo e secondo grado. Risultati: Delle 377 pazienti, 257 (68,18%) hanno effettuato il test genetico germinale: 25% (N=64) è risultata portatrice di una mutazione patogenica nei geni BRCA, 10% (N=26) invece in uno dei geni di suscettibilità diversi da BRCA, mentre il restante 65% (167) è stato classificato come wildtype. L'età media alla diagnosi era significativamente più bassa nelle pazienti BRCA-mutate rispetto alle non BRCA (p= 0,007322) e alle WT+VUS (p= 0,000767), con un valore medio di 54,22 anni, 61,04 anni e infine 59,35 anni. La maggior parte delle pazienti (79,77%, N=205)) è stata sottoposta ad un intervento di debulking primario (PDS). La chemioterapia a base di platino in setting neoadiuvante seguita poi dalla chirurgia d’intervallo è stata usata nel 14,4% (N= 37); solo una minoranza delle pazienti (4,67%, N=12) non è stata sottoposta ad un intervento chirurgico. Le pazienti con una malattia allo stadio III e IV alla diagnosi hanno dimostrato di avere un rischio di recidiva di malattia significativamente aumentato, da due a quattro volte maggiore (rispettivamente OR: 2,1585 95% CI 1,1422- 4,0789 p=0,0178 e OR: 4,1391 95% CI 1,7142-9,9944, p=0,0016). Il raggiungimento di un’ottimale citoriduzione chirurgica ha un ruolo prognostico indipendente dal profilo genetico, con un rischio significativamente più elevato di recidiva nei pazienti con R<1cm (OR: 7,3912, 95% CI 2,4394-22,3947 p=0,0004) e maggiore di 10 mm (OR: 4,4261 95% CI 1,6937-11,5668, p=0,0024). Non è stata osservata alcuna differenza significativa in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) tra i tre gruppi di studio. La sopravvivenza complessiva all’interno della popolazione di studio è stata calcolata di 122 mesi (95% CI 96-151), con un valore mediano di 132 mesi nei portatori di mutazioni BRCA (95% CI 112-187) e di 104 mesi nei pazienti WT+VUS (95% CI 67-122). Non essendo stati registrati eventi sufficienti nelle pazienti non-BRCA non è stato possibile calcolare il valore mediano. Tramite l’analisi di regressione di Cox è stato possibile dimostrare che una diagnosi di carcinoma ovarico allo stadio IV correla con un peggiore OS (HR: 3,811, 95% CI 1,7423-8,3357, p=0,0008). L’altro fattore che influenza in modo significativo la prognosi è la presenza di tumore residuo (R<10mm: HR 2,2411, 95% CI 1,2325-4,0752, p: 0,0082 e R>10mm: HR: 1,9981, 95% CI 1,0981-3,6357, p=0,0234). I pazienti sottoposti a PDS mostrano un aumento dell’OS di quasi il 50% (HR: 0,4769, 95% CI 0,2740-0,8298, p=0,0088). Il 22,96%(N=59) delle pazienti ha ricevuto una diagnosi di un'ulteriore tumore primitivo (tasso più elevato nelle BRCA mutate (35,94%) e non-BRCA (34,62%) rispetto alle WT con p=0,0020). Una storia familiare positiva per neoplasia era più alta nelle pazienti BRCA e non-BRCA mutate.È consentito all'utente scaricare e condividere i documenti disponibili a testo pieno in UNITESI UNIPV nel rispetto della licenza Creative Commons del tipo CC BY NC ND.
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https://hdl.handle.net/20.500.14239/16283