Lo studio del coinvolgimento di OXER1 nel cancro al seno triplo negativo: un promettente bersaglio farmacologico

The Oxoeicosanoid Receptor 1 (OXER1) is a G protein-coupled receptor involved in inflammatory processes and tumour development, whose role and significance in breast cancer (BC) is now emerging. Studies conducted in our laboratory have demonstrated that OXER1 activates the PI3K/Akt/NF-κB/RACK1 and FAK signalling pathways to promote cancer cells survival, adhesion and migration, particularly in triple-negative breast cancer (TNBC), a highly aggressive subtype. Transcriptomics data performed in TNBC patients revealed a possible role of OXER1 in inflammatory TNBC (TN-IBC). In order to study the role of OXER1 in this context, two cell lines were used, namely HCC-1187 and CAL-85-1, which show high expression of this receptor and activation of the non-canonical IFNα signalling pathway, as occurs in TN-IBC patients. By silencing the receptor and using testosterone-BSA and nandrolone, androgens with antagonistic effect, it has been demonstrated that inhibition of OXER1 expression is correlated with a reduction in tumour cells malignancy. Furthermore, it has emerged that antagonism of OXER1 also influences the modulation of the tumour microenvironment (TME). The intracellular signalling pathway associated with OXER1 could therefore represent a potential pharmacological target for TN-IBC treatment. However, the strength of our proposal is also represented by new knowledge and contribution that it will bring in this almost unexplored field of research, since TN-IBC represents an unmet medical need given the difficulty of diagnosis.

Il recettore Oxoeicosanoid 1 (OXER1) è un recettore accoppiato alle proteine G coinvolto nei processi infiammatori e nello sviluppo tumorale, il cui ruolo e significato nel cancro al seno (BC) sta ora emergendo. Studi condotti nel nostro laboratorio hanno dimostrato che OXER1 attiva le vie di segnalazione PI3K/Akt/NF-κB/RACK1 e FAK per promuovere la sopravvivenza, l'adesione e la migrazione delle cellule tumorali, in modo particolare nel cancro al seno triplo negativo (TNBC), un sottotipo altamente aggressivo. Dati di trascrittomica effettuati su pazienti TNBC hanno permesso di evidenziare un possibile ruolo di OXER1 nel TNBC infiammatorio (TN-IBC). Al fine di studiare il ruolo di OXER1 in questo contesto sono state utilizzate due linee cellulari, quali HCC-1187 e CAL-85-1, che presentano un’elevata espressione di questo recettore e un'attivazione del percorso di segnalazione non canonico di IFNα, così come avviene nei pazienti affetti da TN-IBC. Tramite il silenziamento del recettore e l’utilizzo di testosterone-BSA e nandrolone, androgeni con effetto antagonista, è stato dimostrato che l’inibizione dell'espressione di OXER1 è correlata alla riduzione della malignità delle cellule tumorali. Inoltre, è emerso che l'antagonismo su OXER1 influisce anche sulla modulazione del microambiente tumorale (TME). Il percorso di segnalazione intracellulare legato a OXER1 può quindi rappresentare un potenziale bersaglio farmacologico per il trattamento del TN-IBC. Tuttavia, la forza della nostra proposta è rappresentata anche dalle nuove conoscenze e dal contributo che OXER1 porterà in questo campo di ricerca quasi inesplorato, poiché il TN-IBC rappresenta un bisogno medico insoddisfatto data la difficoltà di diagnosi.