Sintesi di nuovi bioisosteri di piperazina e piperidina mediante dearomatizzazione di piridine

Nowadays, the concept of bioisostere is widely used in medicinal chemistry to improve the pharmaceutical activity of drugs already developed. Focusing our attention on piperidine and piperazine, two of the most diffused heterocycles in drugs, in this project we developed two new classes of bioisosteres: 6-azabicyclo[3.2.0]heptane and 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane. These structures were synthesized through the dearomatization/photochemical electrocyclization of substituted pyridines, achieving the 2-azabicyclo[2.2.0]hex-5-ene intermediates, also known as 2H-Dewar pyridines. 6-Azabicyclo[3.2.0]heptane was synthesized with a synthetic strategy that involves cyclopropanation, protodesilylation, and hydrogenation of 2H-Dewar pyridines as subsequent steps. For the 3,6-diazabicyclo[3.2.0]heptane, we tested different conditions for the aziridination of 2H-Dewar pyridines.

Al giorno d'oggi, il concetto di bioisostero è ampiamente utilizzato in chimica farmaceutica per migliorare l'attività di farmaci già sviluppati. Focalizzando la nostra attenzione su piperidina e piperazina, due degli eterocicli più diffusi nei farmaci, in questo progetto abbiamo sviluppato due nuove classi di bioisosteri: 6-azabiciclo[3.2.0]eptano e 3,6-diazabiciclo[3.2.0]eptano. Queste strutture sono state sintetizzate attraverso la dearomatizzazione/elettrociclizzazione fotochimica di piridine sostituite, ottenendo come intermedi gli 2-azabiciclo[2.2.0]es-5-ene, noti anche come 2H-piridine di Dewar. Il 6-azabiciclo[3.2.0]eptano è stato sintetizzato con una strategia sintetica che prevede la ciclopropanazione, la protodesililazione e l'idrogenazione delle 2H-piridine di Dewar come step consecutivi. Per il 3,6-diazabiciclo[3.2.0]eptano, abbiamo testato diverse condizioni per l'aziridinazione delle 2H-piridine di Dewar.