Mantenimento dell'integrità della barriera epiteliale nella colite ulcerosa: meccanismi molecolari coinvolti nella regolazione di RACK1

Inflammatory bowel diseases (IBD) represent a complex of pathologies characterized by an alternating chronic course, in which quiescent phases of varying duration are interrupted by episodes of flare-ups. The main form of IBD are Ulcerative Colitis (UC) and Crohn's Disease (CD): CD causes pain and swelling in the digestive tract going anywhere from the mouth to the anus. More commonly it affects the small intestine and the upper part of the large intestine, UC causing swelling and sores in the large intestine (colon and rectum). This croinc condition are characterized by acute inflammation and by a loss of intestinal epithelium integrity, a physical barrier that prevents bacteria and other foreign agents from entering the intestinal lumen formed by intestinal epithelial cells (IECs). RACK1 has a protective role in the maintenance of the intestinal epithelial barrier. Considering that RACK1 knock-out in mouse intestinal epithelia resulted in an inflammatory enterocolitis and RACK1 expression is regulated by glucocorticoids, this work aimed to investigate the possible reduction of RACK1 expression in IBD and if a glucocorticoid-based anti-inflammatory treatment could restore its expression. Here we showed that RACK1 levels are reduced in human biopsies of UC. Therefore, we used in vivo and in vitro models of IBD to investigate RACK1 expression regulation. Altogether, our results support RACK1 protective role in epithelial barrier integrity; indicate that RACK1 levels are reduced in IBD due to a decrease of Ecad, NFKB; preliminarily suggest that dexamethasone-induced RACK1 restoration could be beneficial in IBD treatment,even though intrinsic and individual differences between IBD patients may dictate its efficacy.

Le malattie infiammatorie intestinali (MCMI) rappresentano un complesso di patologie caratterizzate da un decorso cronico alternato, in cui fasi di quiescenza di durata variabile sono interrotte da episodi di riacutizzazione. Le principali forme di IBD sono la colite ulcerosa (CU) e la malattia di Crohn (MC): MC provoca dolore e gonfiore nel tratto digestivo che va dalla bocca all'ano. Più comunemente colpisce l'intestino tenue e la parte superiore dell'intestino crasso, mentre la CU causa gonfiore e piaghe nell'intestino crasso (colon e retto). Questa patologia è caratterizzata da un'infiammazione acuta e dalla perdita dell'integrità dell'epitelio intestinale, una barriera fisica che impedisce ai batteri e ad altri agenti estranei di entrare nel lume intestinale formato dalle cellule epiteliali intestinali (IEC). RACK1 ha un ruolo protettivo nel mantenimento della barriera epiteliale intestinale. Considerando che il knock-out di RACK1 negli epiteli intestinali di topo ha provocato un'enterocolite infiammatoria e che l'espressione di RACK1 è regolata dai glucocorticoidi, questo lavoro si proponeva di indagare la possibile riduzione dell'espressione di RACK1 nelle IBD e se un trattamento antinfiammatorio a base di glucocorticoidi potesse ripristinare la sua espressione. Abbiamo dimostrato che i livelli di RACK1 sono ridotti nelle biopsie umane di UC. Pertanto, abbiamo utilizzato modelli in vivo e in vitro di IBD per studiare la regolazione dell'espressione di RACK1. Complessivamente, i nostri risultati supportano il ruolo protettivo di RACK1 nell'integrità della barriera epiteliale; indicano che i livelli di RACK1 sono ridotti nelle IBD a causa di una diminuzione di Ecad, NK-kB; suggeriscono preliminarmente che il ripristino di RACK1 indotto dal desametasone potrebbe essere utile nel trattamento delle IBD, anche se le differenze intrinseche e individuali tra i pazienti con IBD possono dettare la sua efficacia.