Sintesi di composti eterociclici per la malattia di Alzheimer: Diversi approcci verso molteplici bersagli

Alzheimer's disease is a multifactorial disease affecting approximately one in ten people over 65. It belongs to the category of unmet medical needs which means pathologies whose treatment is not addressed adequately by currently available therapy. That is why, research on it is relevant. AD is due to widespread destruction of neurons, mainly attributed to amyloid-beta peptide, a protein that forms plaques and neurofibrillary tangles when deposited between neurons. The disease is at the same time associated with an alteration of the cholinergic, GABAergic, adrenergic, serotonergic and glutamatergic systems. It is believed that properly its multifactorial nature has contributed to the failure of different medicinal chemistry programs to address it since the therapeutic goals that were set as goals may not have been the most appropriate. In this sense, incorporating new molecular targets is relevant to have a better chance of success. In this framework, the group of the professor Carmen Escolano is at the moment carrying out two different projects that are discusses as part of this thesis. The first project aims to target G9a methyltransferase, a histone methyltransferase (HMT) responsible for mono- and di-methylate lysine 9 on histone H3 leading so to transcription repression of genes involved in learning and memory. In pursuit of this goal, several G9a inhibitors were synthetized. The purpose of the second project is to simultaneously target sEH and I2-IR, respectively an enzyme and receptor related to AD, through the synthesis of dual compounds. These targets were previously validated by the group as potential targets for AD. Two different ways of treating this multifactorial pathology will therefore be addressed, reminding once again of the importance of different approaches as a key solution in the treatment of multifactorial pathologies.

La malattia di Alzheimer (AD) è una patologia multifattoriale che colpisce circa una persona su dieci di età superiore ai 65 anni. Appartiene alla categoria dei bisogni medici insoddisfatti, ovvero patologie il cui trattamento non è adeguatamente affrontato dalle terapie attualmente disponibili. Per questo motivo, la ricerca su di essa è importante. L'AD è dovuta alla distruzione diffusa dei neuroni, attribuita principalmente al peptide beta amiloide, una proteina che, depositandosi tra i neuroni, forma placche e grovigli neurofibrillari. La malattia è contemporaneamente associata a un'alterazione dei sistemi colinergico, GABAergico, adrenergico, serotoninergico e glutammatergico. Si ritiene che proprio la sua natura multifattoriale abbia contribuito al fallimento di diversi aprrocci chimico-farmaceutici proposti per il suo trattamento,. In questo senso, studiare e sviluppare composti in grado di agire su nuovi bersagli molecolari è importante per avere maggiori possibilità di successo. In questo contesto, il gruppo della professoressa Carmen Escolano presso cui ho svolto il lavoro di tesi nell’ambito del programma Erasmus Traineeship sta attualmente svolgendo attività di ricerca in due diversi progetti, ai quali ho partecipato durante il mio tirocinio di tesi e che verranno descritti nel presente elaborato di tesi. Il primo progetto mira a colpire la metiltransferasi G9a, un'istone metiltransferasi (HMT) responsabile della mono- e di-metilazione della lisina 9 sull'istone H3 che porta alla repressione della trascrizione di geni coinvolti nell'apprendimento e nella memoria. Per raggiungere questo obiettivo, sono stati sintetizzati diversi inibitori di G9a. Lo scopo del secondo progetto è invece quello di colpire simultaneamente sEH e I2-IR, rispettivamente un enzima e un recettore correlati all'AD, attraverso la sintesi di composti duali. Questi target sono stati precedentemente validati dal gruppo come potenziali bersagli terapeutici per l'AD. Verranno quindi affrontati due diversi modi di trattare questa patologia multifattoriale, ricordando ancora una volta l'importanza di approcci diversi come soluzione chiave nel trattamento delle patologie multifattoriali.