Rianalisi di dati esomici in pazienti con disordini del neurosviluppo: l'esperienza con il progetto multicentrico NeuroWES

Allo scopo di indagare le cause genetiche dei Disordini del Neurosviluppo (NDD), eziologicamente complessi e caratterizzati da una componente genetica eterogenea, dal 2015 è in corso il Progetto multicentrico NeuroWES in collaborazione con l'Autism Sequencing Consortium (ASC). Nel nostro centro, in collaborazione con diversi ospedali regionali e extra-regionali, abbiamo reclutato 510 famiglie con almeno un individuo affetto da NDD. Al fine di individuare una potenziale causa genetica, è stato eseguito il sequenziamento dell’esoma, preferibilmente in trio (probando affetto e genitori). Ad oggi, nel 29% delle famiglie analizzate, si è giunti ad un referto contenente una variante causativa classificata come patogenica o probabilmente patogenica (classi 5 e 4 secondo i criteri ACMG), e nel 5% dei casi è stata identificata una variante di incerto significato (classe 3 secondo i criteri ACMG). Inoltre, all’interno della casistica, sono stati individuati 30 possibili nuovi geni candidati, ovvero geni per il quale un coinvolgimento nei NDD è fortemente supportato dalla letteratura, ma non si è ancora definito il fenotipo clinico e molecolare associato. L’elaborato ha come scopo dimostrare il grande potenziale del Progetto NeuroWES e sottolineare come la rianalisi della casistica emersa come “irrisolta” da una prima analisi, possa condurre a nuove diagnosi e a possibili interessanti scenari. Sono qui riportati esempi emblematici di due famiglie coinvolte: nello specifico, nella famiglia numero 157, a seguito di rivalutazione a distanza di anni, è stata identificata una possibile combinazione digenica, che coinvolge i geni GATA-GATB e per il quale sono state poste le basi di uno studio funzionale. Per la famiglia 234 invece, l’identificazione della causa genetica è stata possibile solamente mediante studio dell’inattivazione dell’X, che è stato seguito da una rianalisi mirata del caso. Grazie alle numerose diagnosi effettuate, alla continua rianalisi della casistica e al rapido progredire della letteratura della genetica dei NDD, il Progetto NeuroWES è stato una preziosa risorsa a supporto delle famiglie coinvolte ed ha permesso di dimostrare il potenziale del sequenziamento dell’esoma come analisi di routine per l’identificazione della causa genetica in pazienti con NDD.