Il Microambiente Tumorale induce il differenziamento dei Linfociti T Helper Follicolari di tipo 2 associati a prognosi sfavorevole nell’adenocarcinoma pancreatico

I linfociti T follicolari helper (Tfh) rappresentano una specifica sottopopolazione di linfociti T CD4+ specializzati nella regolazione della risposta mediata dai linfociti B all'interno dei centri germinativi negli organi linfoidi secondari come linfonodi, milza e nelle strutture linfoidi terziarie (TLS). Nel sangue circolante sono state identificate diverse sottopopolazioni di linfociti Tfh, ognuna caratterizzata da un diverso fenotipo e capacità di supportare la risposta dei linfociti B. In alcuni tumori solidi trattati con approcci immunoterapici, la presenza di TLS e Tfh è correlata positivamente ad una risposta anti-tumorale. Per quanto concerne l'adenocarcinoma pancreatico duttale (PDAC), un tumore particolarmente aggressivo noto per creare un ambiente immunosoppressivo, finora l'immunoterapia non ha raggiunto gli esiti sperati. Ricerche precedenti condotte nel laboratorio di Immunologia dei Tumori presso il San Raffaele hanno evidenziato nel microambiente tumorale PDAC la presenza di un infiltrato infiammatorio di linfociti T di tipo Th2, il quale è associato a una prognosi sfavorevole. Tale infiammazione Th2 rappresenta l'ultimo stadio di un complesso crosstalk che avviene tra le cellule tumorali, i fibroblasti associati al tumore (CAF) e le cellule immunitarie. La linfopoietina stromale timica (TSLP), prodotta dai CAF attivati dalle citochine infiammatorie secrete dalle cellule tumorali e dai macrofagi associati al tumore (TAMs), induce l'attivazione e la maturazione delle cellule dendritiche (DC) presenti nello stroma tumorale e nei linfonodi drenanti il tumore (TDLN). Le DC attivate sono in grado di polarizzare i linfociti T CD4+ naïve verso un fenotipo Th2. Recentemente, sono state condotte analisi ex vivo dell'infiltrato tumorale in pazienti non sottoposti a chemioterapia, che hanno evidenziato la presenza di cellule T follicolari di tipo Tfh2 attivate (CD4+ CD45RO+CCR6-CXCR3-PD1+ICOS+), le quali sono associate a una prognosi sfavorevole. Per valutare il ruolo di questa popolazione linfocitaria nel PDAC, è stato sviluppato un modello in vitro in cui è stato riprodotto il microambiente tumorale, composto da cellule tumorali, CAF e monociti. Questo modello è stato fondamentale per indurre, attraverso il condizionamento delle cellule dendritiche (DC), il differenziamento dei linfociti Tfh con una predominanza di cellule Tfh2 attivate, come osservato nei dati ottenuti ex vivo. Dal punto di vista funzionale, le cellule Tfh2 si sono dimostrate capaci di promuovere la maturazione delle cellule B naïve in plasmacellule che secernono immunoglobuline (Ig), in particolare IgG4 pro-tumorali, indotte dalla citochina IL-13. Le caratteristiche della popolazione Tfh2 e la risposta anticorpale mediata dall'interazione Tfh2:B possono contribuire a comprendere il fallimento dei protocolli di immunoterapia finora impiegati nel PDAC. L'inibizione mirata nei meccanismi di differenziazione identificati dei linfociti Tfh2 potrebbe migliorare la risposta all'immunoterapia e, di conseguenza, la sopravvivenza dei pazienti affetti da PDAC.