Sintesi e studio della reattività di un nuovo legante bismacrociclico poliazotato

In questo lavoro di tesi viene presentato un nuovo derivato bismacrociclico poliazotato (analogo dei biscyclam) come potenziale legante del recettore CXCR4. I biscyclam sono stati utilizzati a partire dai primi anni ’90 come potenziali farmaci attivi contro l’HIV. Diversi studi riguardanti la chimica di questi derivati bismacrociclici hanno poi portato all’identificazione della molecola JM3100, costituita da due anelli di cyclam tenuti insieme da un ponte xilenico che conferisce alla molecola rigidità e una distanza ottimale tra gli anelli macrociclici, per interagire con il recettore CXCR4. Tale recettore è presente sulla membrana dei linfociti T-helper ed è responsabile dell’ingresso del virus all’interno della cellula ospite e, quando legato al substrato endogeno SDF-1 (fattore derivante le cellule stromali), della permanenza (homing) delle cellule staminali nel midollo osseo. JM3100, conosciuto commercialmente con il nome di Mozobil® (poi Plerixafor®), ha raggiunto solo gli studi clinici di fase II per il trattamento dell’HIV, a causa della comparsa di disturbi cardiaci e scarsa biodisponibilità orale; tuttavia, ha dimostrato di agire come antagonista selettivo del recettore CXCR4, determinando la mobilitazione delle cellule staminali dal midollo osseo al sistema circolatorio. Infatti, nel 2008 l’US FDA ha approvato la somministrazione sinergica di Plerixafor®/G-CSF (fattore stimolante la colonizzazione granulocitica) per trapianti autologhi in pazienti affetti da linfoma di non Hodgkin (NHL) e mieloma multiplo (MM). Una procedura sintetica multistep è stata messa a punto per la sintesi del dietinilbiscyclam, in cui i due anelli di cyclam sono separati da un gruppo bisacetilenico, rigido ma leggermente più lungo del gruppo xilenico presente nel Mozobil®. Sono stati studiati alcuni metodi di triprotezione del cyclam per cercare di rendere la reazione di inserzione del ponte bisacetilenico quantitativa. Il primo tentativo è stato quello di utilizzare il gruppo tert-butilossicarbonile che ha portato all’ottenimento del BOC3-cyclam. Sono stati poi investigati anche gruppi protettori a base di fosforo e silicio. Il silicio non forma composti stabili, mentre il fosforo come gruppo fosforile dà composti più stabili, tuttavia solo il gruppo BOC ha dimostrato di essere il migliore sistema di protezione in termini di lavorabilità e resa del prodotto. Il composto finale è stato caratterizzato tramite spettroscopia NMR e di massa, inoltre è stato possibile determinare anche la struttura a raggi-X, come ulteriore prova della purezza ottenuta. Nell’ultima parte del lavoro di tesi, il dietinilbiscyclam è stato studiato come legante per la formazione di complessi omodinucleari con gli ioni metallici CuII e NiII. È stata anche investigata la sintesi di complessi eterodinucleari: tuttavia, per mancanza di tempo, non è stata completata. I complessi omodinucleari sono stati caratterizzati sia spettroscopicamente che elettrochimicamente.