Prolyl oligopeptidase (PREP) is a widely distributed serine protease in the human body cleaving prolin-containing peptides. However, studies have shown that in addition to its proteolytic activity, it has several protein-protein interactions (PPIs) with proteins that are important for the modulation of pathways underlining neurodegeneration. Recently, a series of novel non-peptidic molecules have been developed, which deviate from the known structure-activity relationship for PREP inhibitors. These molecules are effective modulators of the PPIs-derived functions of PREP in a concentration-response manner, without significant inhibition of the catalytic activity. This has indicated a potential second binding site that could facilitate the adjustment of PPIs without compromising catalytic activity. The non-peptidic compounds and the first evidence for a putative new binding site has now been presented in the doctoral thesis of Henri Pätsi, University of Helsinki. Given the scientific findings derived from the novel series of non-peptidic molecules, the experimental work in my master's thesis focuses on developing an efficient synthetic route to access 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-4-methyl-5-(pyrrolidin-1-yl)thiazoles-based compounds as the previously reported methods can only be used for a limited set of compounds in low yields. Hence, two new synthetic routes were investigated to access the molecular scaffold 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-4-methyl-5-(pyrrolidin-1-yl)thiazole. The more efficient synthetic pathway holds potential for achieving a higher yield while enhancing cost-effectiveness and time efficiency. Moreover, further investigations into this promising synthetic route may lead to optimizations for creating a readily scalable pathway. Finally, by exploring the theoretical flexibility of the synthetic route to incorporate substituents on the main scaffold, a library of compounds with different substituents on the scaffold can be obtained in order to study the chemical environment surrounding the putative second binding site.

La prolil oligopeptidasi (PREP) è una serin proteasi ampiamente distribuita nel corpo umano che scinde i peptidi contenenti prolina. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che oltre alla sua attività proteolitica, compie diverse interazioni proteina-proteina (PPI) con proteine di prima importanza per la modulazione dei processi alla base della neurodegenerazione. Recentemente sono state sviluppate una serie di molecole non peptidiche che si discostano dalla relazione struttura-attività nota per gli inibitori della PREP. Queste molecole sono efficaci modulatori delle PPIs di PREP, senza un'inibizione significativa dell'attività catalitica. Ciò ha portato all’ipotesi di un potenziale secondo sito di legame che potrebbe facilitare la regolazione delle PPIs senza compromettere l'attività catalitica. Le prime prove di un nuovo sito di legame sono state presentate nella tesi di dottorato di Henri Pätsi, Università di Helsinki. Alla luce delle scoperte scientifiche derivate dalla nuova serie di molecole non peptidiche, il lavoro sperimentale della mia tesi di laurea magistrale si concentra sullo sviluppo di una via sintetica efficiente per accedere a composti a base di 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)etil)-4-metil-5-(pirrolidin-1-il)tiazoli, poiché il metodo attuale può essere utilizzato solo per una serie limitata di composti e con bassa resa. Sono state quindi studiate due nuove vie sintetiche per accedere all'impalcatura molecolare 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)etil)-4-metil-5-(pirrolidin-1-il)tiazolo. In cui, la via sintetica più efficiente ha il potenziale per ottenere una resa elevata, migliorando al contempo l'efficienza in termini di costi e di tempo. Inoltre, ulteriori indagini su questa promettente via sintetica possono portare ad ottimizzazioni per creare un percorso facilmente scalabile. Infine, esplorando la flessibilità teorica della via sintetica nel permettere l’introdurre di sostituenti sull'impalcatura principale, è possibile ottenere una libreria di composti con diversi per studiare l'ambiente chimico che circonda il presunto secondo sito di legame.

Sintesi di composti a base di 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)etile)-4-metil-5-(pirrolidin-1-il)tiazolo come modulatori delle interazioni proteina-proteina della prolil oligopeptidasi per il trattamento delle malattie neurodegenerative

CALLEA, GIUSEPPE DANIELE
2022/2023

Abstract

Prolyl oligopeptidase (PREP) is a widely distributed serine protease in the human body cleaving prolin-containing peptides. However, studies have shown that in addition to its proteolytic activity, it has several protein-protein interactions (PPIs) with proteins that are important for the modulation of pathways underlining neurodegeneration. Recently, a series of novel non-peptidic molecules have been developed, which deviate from the known structure-activity relationship for PREP inhibitors. These molecules are effective modulators of the PPIs-derived functions of PREP in a concentration-response manner, without significant inhibition of the catalytic activity. This has indicated a potential second binding site that could facilitate the adjustment of PPIs without compromising catalytic activity. The non-peptidic compounds and the first evidence for a putative new binding site has now been presented in the doctoral thesis of Henri Pätsi, University of Helsinki. Given the scientific findings derived from the novel series of non-peptidic molecules, the experimental work in my master's thesis focuses on developing an efficient synthetic route to access 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-4-methyl-5-(pyrrolidin-1-yl)thiazoles-based compounds as the previously reported methods can only be used for a limited set of compounds in low yields. Hence, two new synthetic routes were investigated to access the molecular scaffold 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-4-methyl-5-(pyrrolidin-1-yl)thiazole. The more efficient synthetic pathway holds potential for achieving a higher yield while enhancing cost-effectiveness and time efficiency. Moreover, further investigations into this promising synthetic route may lead to optimizations for creating a readily scalable pathway. Finally, by exploring the theoretical flexibility of the synthetic route to incorporate substituents on the main scaffold, a library of compounds with different substituents on the scaffold can be obtained in order to study the chemical environment surrounding the putative second binding site.
2022
Synthesis of 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-yl)ethyl)-4-methyl-5-(pyrrolidin-1-yl)thiazole-based compounds as modulators of protein-protein interactions of Prolyl oligopeptidase for the treatment of neurodegenerative diseases
La prolil oligopeptidasi (PREP) è una serin proteasi ampiamente distribuita nel corpo umano che scinde i peptidi contenenti prolina. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che oltre alla sua attività proteolitica, compie diverse interazioni proteina-proteina (PPI) con proteine di prima importanza per la modulazione dei processi alla base della neurodegenerazione. Recentemente sono state sviluppate una serie di molecole non peptidiche che si discostano dalla relazione struttura-attività nota per gli inibitori della PREP. Queste molecole sono efficaci modulatori delle PPIs di PREP, senza un'inibizione significativa dell'attività catalitica. Ciò ha portato all’ipotesi di un potenziale secondo sito di legame che potrebbe facilitare la regolazione delle PPIs senza compromettere l'attività catalitica. Le prime prove di un nuovo sito di legame sono state presentate nella tesi di dottorato di Henri Pätsi, Università di Helsinki. Alla luce delle scoperte scientifiche derivate dalla nuova serie di molecole non peptidiche, il lavoro sperimentale della mia tesi di laurea magistrale si concentra sullo sviluppo di una via sintetica efficiente per accedere a composti a base di 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)etil)-4-metil-5-(pirrolidin-1-il)tiazoli, poiché il metodo attuale può essere utilizzato solo per una serie limitata di composti e con bassa resa. Sono state quindi studiate due nuove vie sintetiche per accedere all'impalcatura molecolare 2-(2-(1H-Benzo[d]imidazol-1-il)etil)-4-metil-5-(pirrolidin-1-il)tiazolo. In cui, la via sintetica più efficiente ha il potenziale per ottenere una resa elevata, migliorando al contempo l'efficienza in termini di costi e di tempo. Inoltre, ulteriori indagini su questa promettente via sintetica possono portare ad ottimizzazioni per creare un percorso facilmente scalabile. Infine, esplorando la flessibilità teorica della via sintetica nel permettere l’introdurre di sostituenti sull'impalcatura principale, è possibile ottenere una libreria di composti con diversi per studiare l'ambiente chimico che circonda il presunto secondo sito di legame.
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