Confronto dell'Impatto dei Polimorfismi Genetici CYP3A4*22 e CYP3A5*3 sulla Farmacocinetica di Tre Diverse Formulazioni di Tacrolimus nel Trapianto Renale

Tacrolimus (Tac) has a narrow therapeutic range with substantial inter- and intra-patient pharmacokinetic variability, often leading to clinical challenges related to over- and under-immunosuppression. The aim of this study was to compare the influence of genetic polymorphisms of CYP3A4 and CYP3A5 in Tac pharmacokinetic profile, with specific attention to the choice of the drug formulation, in de novo renal transplant patients. We conducted an observational, retrospective, single-centre, open-label study on a cohort of 531 renal-transplanted patients undergoing Tac treatment at Bellvitge Hospital in Barcelona. We assessed the relationships between genetic variants (CYP3A4*22 and CYP3A5*3) and dose-adjusted Tac concentrations (C0/D) during the 1st year post-transplant across three distinct formulations: Prograf® (IR-Tac), Advagraf® (ER-Tac) and Envarsus® (LCP-Tac). Data on whole blood concentration (C0) and dose (D) were collected at 8 time points during the year of follow-up. Patients were genotyped using TaqMan® allelic discrimination and clustered according to both CYP3A4 and CYP3A5 allelic status into poor (PM) (CYP3A4*22 carriers with CYP3A5*3/*3), intermediate (IM) (CYP3A4*1/*1 with CYP3A5*3/*3 or CYP3A4*22 carriers with CYP3A5*1 allele carriers) and high metabolizers (HM) (CYP3A4*1/*1 and CYP3A5*1 allele carriers). Statistically significant differences were observed in median dose-adjusted concentrations (C0/D) between HM-IM and HM-PM across all three formulations at all time points over the year-long follow-up period, with the only exception being the 9th month time point within the Prograf® group. Furthermore, the Advagraf® group displayed differences between all pairs of metabolizers groups at 15th day and 1st month time marks. This study affirms the significant impact of CYP3A5 and - to a lesser extent - CYP3A4 genotypes on the pharmacokinetic profile of all three Tac formulations, contradicting the widespread a priori hypothesis which suggested that the effects of CYP3A mediated metabolism on Tac pharmacokinetics would be less prominent in Envarsus®-treated patients compared to those treated with Advagraf® and Prograf®. Moreover, this comprehensive analysis provides valuable insights into the pharmacological profiles of the different formulations and contributes to the refinement of therapeutic strategies for renal transplant recipients.

Tacrolimus è un farmaco immunosoppressore caratterizzato da una finestra terapeutica ristretta ed una sostanziale variabilità farmacocinetica inter- e intra-individuale, che spesso portano a sfide cliniche legate alla sovra- e sotto-immunosoppressione. La conoscenza di specifici polimorfismi genetici e del loro impatto sulla farmacocinetica di tacrolimus può contribuire al perfezionamento della terapia. In questa cornice si inserisce il presente studio, che ha avuto come scopo quello di confrontare l'influenza dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) di CYP3A4 e CYP3A5 sul profilo farmacocinetico di tacrolimus in pazienti sottoposti a trapianto renale, con particolare attenzione alla formulazione del farmaco somministrata. È stato condotto uno studio osservazionale, retrospettivo, monocentrico e in aperto su una coorte di 531 pazienti de novo sottoposti a trapianto renale presso l'Ospedale di Bellvitge (Barcellona, Spagna), in trattamento con tacrolimus. Sono state valutate le relazioni tra gli alleli CYP3A4*22 e CYP3A5*3 e le concentrazioni di tacrolimus normalizzate per la dose (C0/D) durante il primo anno post-trapianto, in tre coorti di pazienti, ciascuna trattata con una diversa formulazione del farmaco: Prograf® (IR-Tac), Advagraf® (ER-Tac) ed Envarsus® (LCP-Tac). I dati sulla concentrazione di tacrolimus nel sangue intero (C0) e sulla dose somministrata (D) sono stati raccolti in 8 momenti durante il follow-up (a 5, 10, 15 giorni; a 1, 3, 6, 9 mesi e ad 1 anno post-trapianto). I pazienti sono stati genotipizzati utilizzando la discriminazione allelica TaqMan® e clusterizzati in base allo stato allelico di CYP3A4 e CYP3A5 in metabolizzatori lenti (PM -portatori di CYP3A4*22 e CYP3A5*3/*3), intermedi (IM - portatori di CYP3A4*1/*1 con CYP3A5*3/*3 o CYP3A4*22 con CYP3A5*1) e rapidi (HM - portatori di CYP3A4*1/*1 e CYP3A5*1). I risultati mostrano differenze significative nei valori di C0/D tra i gruppi HM-IM e HM-PM in tutte e tre le coorti di pazienti, ciascuna trattata con una diversa formulazione di tacrolimus. Tali differenze sono risultate statisticamente significative (p < 0.05) in ogni punto temporale durante l'intero anno di follow-up, eccezione fatta per un unico punto temporale (9° mese) nel gruppo trattato con Prograf®. Inoltre, il gruppo trattato con Advagraf® ha mostrato differenze statisticamente significative tra tutte le coppie di metabolizzatori (HM-IM, HM-PM e anche IM-PM) in due punti temporali (15° giorno e 1° mese). Questo studio ha messo in evidenza l'impatto significativo dei genotipi di CYP3A5 e - in minor misura - di CYP3A4 sul profilo farmacocinetico di tacrolimus, indipendentemente dalla formulazione somministrata. Tali evidenze contraddicono la diffusa ipotesi a priori secondo la quale il metabolismo mediato dagli enzimi CYP3A5 e CYP3A4 avrebbe meno influenza sulla farmacocinetica di Envarsus® rispetto a quella di Advagraf® e Prograf®. Inoltre, il presente studio fornisce una chiara panoramica dei profili farmacocinetici delle tre diverse formulazioni di tacrolimus, sottolineando la più alta biodisponibilità di Envarsus® rispetto alle altre due formulazioni. In conclusione, viene rafforzata l'importanza dell’identificazione del genotipo di CYP3A4 e CYP3A5 nei pazienti in trattamento con tacrolimus, indipendentemente dalla formulazione somministrata. Riconoscere l'appartenenza del paziente a un cluster metabolico specifico (HM, IM o PM) rimane fondamentale per facilitare il medico nella somministrazione di una dose corretta, riducendo al minimo i rischi di sovra- e sottoesposizione al farmaco.