Relazione tra psicosi e disturbi metabolici: studio preclinico di farmacologia comportamentale ed elettrofisiologia in vivo

La schizofrenia è un disturbo psichiatrico invalidante che colpisce circa ventriquattro milioni di persone in tutto il mondo ed è caratterizzato da episodi psicotici ricorrenti. I sintomi sono divisi in due gruppi principali: sintomi positivi e negativi. I sintomi positivi della schizofrenia compredono allucinazioni, deliri, linguaggio disorganizzato, anomalie comportamentali, catatonia ed agitazione; alogia, dissociabilità, anedonia e avolizione sono invece i sintomi negativi. Inoltre, i pazienti con schizofrenia sono spesso affetti da problemi cognitivi e sindrome metabolica (MetS). Le cause della schizofrenia sono molteplici e sono oggetto di attiva ricerca. Storicamente, l’ipotesi della dopamina afferma che l’aumento della neurotrasmissione della dopamina nel sistema mesolimbico crea sintomi positivi, mentre la sua diminuzione nella via mesocorticale è associata ai sintomi negativi. L’obiettivo di questa tesi è stato quello di indagare i meccanismi neurobiologici alla base della relazione tra il metabolismo alterato (MetS), lo sviluppo di sintomi psicotici e i deficit cognitivi, utilizzando il modello farmacologico preclinico di schizofrenia dovuto all’iniezione di MK-801. Per raggiungere questo obiettivo, nei topi del genotipo CH3/Ne che sono stati alimentati con una dieta a contenuto normale o una dieta ricca di grassi per indurre sintomi simili alla MetS, sono stati eseguiti esperimenti di farmacologia comportamentale ed elettrofisiologia in vivo. Negli esperimenti di farmacologia comportamentale, il comportamento esplorativo e i livelli di ansia sono stati valutati tramite “l’open field test” (OFT) mentre le prestazioni cognitive sono state valutate nel “T-maze test”. Nell’OFT, l’MK-801 ha indotto iperattività, imitando i sintomi positivi della schizofrenia, ma questa iperattività è risultata inferiore nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi rispetto a quelli alimentati con una dieta normale. Nel test “T-maze”, l’iniezione di MK-801 non ha prodotto differenze significative indotte dalla dieta, sebbene si sia osservato un numero di alternanze corrette maggiore nei topi trattati con dieta normale rispetto a quelli trattati con dieta ad alto contenuto di grassi. Mediante l’elettrofisiologia in vivo single unit, sono stati esaminati gli effetti dell’MK-801 (0,3 mg/kg) e della dieta grassa sulle neurotrasmissioni dopaminergiche (DA) e serotoninergiche ( 5-HT), alterate nei pazienti schizofrenici. Per quanto riguarda la neurotrasmissione dopaminergica, abbiamo trovato che il trattamento con MK-801 non ha indotto variazioni significative nell’attività neuronale, ma nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi rispetto a quelli sottoposti a dieta normale abbiamo osservato un aumento dell’attività dei neuroni dopaminergici della sostanza tegmentale ventrale. Per quanto riguarda la neurotrasmissione serotoninergica, l’MK-801 ha indotto una diminuzione del firing rate indipendentemente dal tipo di dieta, mentre la dieta grassa rispetto a quella normale ha indotto un aumento del firing rate, e una diminuzione del numero di neuroni per traccia. Infine, tramite l’analisi del potenziale di campo locale, abbiamo studiato l’attività della corteccia prefrontale e dell’ippocampo e la loro coherence, emersa ridotta nei topi trattati con MK-801, sia nella dieta normale che nella dieta grassa. Sebbene sia ancora necessario rispondere a molte domande, i dati ottenuti in questo studio confermano una relazione tra MetS e schizofrenia. Tuttavia, dovrebbero essere condotte ulteriori ricerche per studiare i meccanismi alla base della relazione tra MetS e schizofrenia al fine di sviluppare possibili nuovi farmaci per il trattamento di questa patologia disabilitante.