Espansione del fenotipo clinico di varianti in RNU4ATAC: nuove evidenze di correlazione con la Sindrome di Joubert

La sindrome di Joubert è una malattia genetica rara caratterizzata da un’ereditarietà a carattere mendeliano e rientra nella categoria dei difetti congeniti del cervelletto e del tronco encefalico. Essa consiste in un disordine del neurosviluppo e si trasmette con un meccanismo prevalentemente autosomico recessivo ed è causata da varianti bialleliche a carico di uno dei circa 40 geni noti, coinvolti nella biogenesi e nel corretto funzionamento del cilio primario. La malformazione neuroradiologica distintiva di questa sindrome è nota come “segno del dente molare” ed è rilevabile alla risonanza magnetica encefalica. I principali segni clinici sono l'ipotonia, le anomalie respiratorie, l'atassia e il ritardo dello sviluppo motorio e intellettivo. Vari organi possono essere compromessi a seconda del gene mutato, come occhi, reni, cuore o scheletro. Sebbene i progressi compiuti nel campo del neuroimaging e della diagnostica molecolare Next-Generation sequencing siano continui, ad oggi, circa il 30-40% dei pazienti con diagnosi clinica e neuroradiologica di JS rimane senza una diagnosi genetica, vivendo così la cosiddetta "odissea diagnostica". L’obiettivo di questo lavoro di tesi è stato quello di analizzare i dati ottenuti dal sequenziamento NGS dell’intero esoma (WES) di 11 pazienti con diagnosi clinica e neuroradiologica di sindrome di Joubert, reclutati dall’Unità di Biologia Generale e Genetica Medica coordinata dalla Prof.ssa Valente, al fine di identificare, ove possibile, le varianti genetiche responsabili del fenotipo clinico. Effettuando un’analisi mirata inizialmente al convenzionale pannello di geni Joubert, esteso anche alle regioni introniche, è stato possibile individuare la diagnosi genetica in 5 pazienti. Successivamente, per i casi negativi, si è proceduto con una rianalisi dei dati includendo lo studio dei geni extra-pannello associati a malattie del neurosviluppo. In seguito a ciò, in 2 pazienti sono state identificate varianti causative in geni non associati alla sindrome di Joubert, permettendo quindi il raggiungimento di una diagnosi genetica conclusiva differente dalla indicazione clinica iniziale. Non è invece stato possibile elaborare una diagnosi genetica conclusiva per 3 pazienti. Infine, durante questo lavoro di tesi, in un paziente sono state identificate varianti bialleliche nel gene RNU4ATAC, la cui associazione con la sindrome di Joubert è stata recentemente suggerita, ma mancano dati definitivi per stabilire un suo certo coinvolgimento nell’insorgenza di questa patologia. Basandosi su questa evidenza, si è scelto di procedere con una rianalisi mirata della nostra coorte totale di pazienti JS negativa, che ha condotto all'identificazione di varianti in RNU4ATAC in altri due pazienti. Proponiamo dunque un’espansione del fenotipo causato dalle varianti in RNU4ATAC includendo anche la JS, oltre alle sindromi ad esso già associate. Tuttavia, ulteriori evidenze saranno necessarie per confermare questa ipotesi e stabilire in modo definitivo l'associazione tra RNU4ATAC e la JS.