Il Ruolo dell’Infiammazione nei Meccanismi Molecolari Sesso-Specifici della Stenosi Valvolare Aortica: Studio sulle Cellule Interstiziali Valvolari Umane

La stenosi calcifica della valvola aortica (CAVS) è la più comune malattia delle valvole cardiache, questa patologia colpisce circa il 3% della popolazione e la sua prevalenza aumenta con l’età. Ad oggi, la CAVS è considerata una patologia lenta, progressiva e multifattoriale, il cui sviluppo è provocato da diversi processi cellulari e molecolari. La progressione della CAVS si articola in una fase inziale silente e asintomatica, chiamata sclerosi valvolare aortica (AVSc), caratterizzata da un graduale inspessimento non uniforme del lembo con o senza micro-calcificazioni. In questa fase non vi è un’ostruzione significativa del flusso sanguigno, caratteristico invece della successiva fase sintomatica, la stenosi valvolare aortica (AS). Attualmente non è presente nessuna terapia farmacologica in grado di arrestare o rallentare la progressione della CAVS. L’unica terapia attualmente disponibile è l’intervento chirurgico di sostituzione della valvola o l’impianto transcatetere. Uno dei primi fattori scatenanti di questa patologia è l’aumento dello stress ossidativo che provoca una disfunzione endoteliale, seguita da infiammazione locale e dal differenziamento delle cellule interstiziali (VIC) in mio-fibroblasti e osteoblasti. Le cellule endoteliali valvolari attivate attraversano una fase di transizione endotelio-mesenchimale (EndMT), durante la quale esprimono molecole di adesione di origine mesenchimale e facilitano l’infiltrazione di monociti e lo sviluppo dell’infiammazione. Tutti questi cambiamenti inducono la trans-differenziazione delle VIC in cellule simili a mio-fibroblasti e osteoblasti. Le VIC una volta attivate porteranno ad un graduale riarrangiamento patologico della matrice extracellulare (ECM), con conseguente attivazione di processi fibrotici e calcifici. Negli ultimi anni diversi studi hanno riportato sostanziali differenze legate al sesso nei meccanismi molecolari che portano alla CAVS. Nello specifico è stato dimostrato come in uomini con AS presentino maggiori accumuli di calcio rispetto alla controparte femminile. Al contrario invece le donne hanno una maggiore tendenza a sviluppare tessuto fibrotico rispetto agli uomini. È stato possibile così ipotizzare che i meccanismi molecolari alla base della progressione della CAVS possano essere differenti tra i due sessi. Abbiamo così concentrato la nostra attenzione nella valutazione dei meccanismi molecolari legati al sesso e specifici per lo sviluppo della CAVS. Grazie al sequenziamento del trascrittoma delle VICs di uomini e donne con stenosi, abbiamo ottenuto le vie di segnalazione specifiche per sesso e potenzialmente legate allo sviluppo di questa patologia. Nello specifico ci siamo concentrati sui meccanismi infiammatori (risultati sovra-espressi nelle donne) e l’associazione tra CAVS e alti livelli di IL-6 con lo scopo di approfondirne la regolazione e gli effetti nei due sessi. Tramite questo studio abbiamo riscontrato come alti livelli di IL-6 promuovano la transizione osteogenica e la calcificazione delle cellule interstiziali in donne con AS. Questi risultati risultano in linea con quanto visto in precedenza con il sequenziamento, dove la via molecolare dell’infiammazione risulta maggiormente espressa nelle donne. Futuri studi saranno volti alla regolazione farmacologica della via molecolare di IL6, per valutarne la possibile candidatura come bersaglio terapeutico per le donne con stenosi della valvola aortica.