PRECLINICAL MODELS OF PANCREATIC DUCTAL ADENOCARCINOMA AND THE INFLUENCE OF THE MICROBIOTA UPON IMMUNOTHERAPY

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a cancer with high mortality that represents clinical challenges: all known treatments approaches including immunotherapy and chemotherapy are largely ineffective in treating PDAC. Research has shown that the gut microbiota may have an impact on how different cancer treatment strategies work, in particular upon immune checkpoint inhibitors (ICIs). ICIs have shown remarkable efficacy in the treatment of incurable tumors by utilizing monoclonal antibodies (mAbs) against, for example, the PD-1/PD-L1 axis. The majority of patients, however, does not respond to the treatment and either acquires or develops primary resistance to ICIs, as is the case in PDAC. In order to increase the effectiveness of ICIs, combinatorial treatments are being actively explored; one such approach that has recently shown promising results is gut microbiota conditioning. As also shown in my thesis, the function of the gut ecosystem is influenced by secretory IgA (SIgA). Lowering of intestinal extracellular ATP (eATP) through oral administration of the ATP-degrading enzyme apyrase has been shown to amplify the intestinal SIgA repertoire, thereby ameliorating dysbiosis that negatively influences cancer immunotherapy outcome. Given that the pancreas and the intestinal tract share a large portion of the lymphatic network, indicating an immunological connection between the two compartments, we sought to determine whether apyrase administration could improve the effectiveness of ICIs in an orthotopic model of pancreatic cancer. Our hypothesis was that this strategy might be applied to enhance the ICI efficacy in PDAC, which is one of the major clinical oncology challenge.

Il progetto di questa tesi nasce dalla collaborazione con l’Istituto di Ricerca in Biomedicina, presso la sede di Bellinzona (TI) nel laboratorio di immunologia mucosale, condotto dal Professore Fabio Grassi. L'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) è un tumore con mortalità elevata, il quale rappresenta una vera e propria sfida clinica: tutti gli approcci terapeutici conosciuti, compresa l’immunoterapia e la chemioterapia, sono in gran parte inefficaci nel trattamento del PDAC. La ricerca ha dimostrato che il microbiota intestinale può avere un impatto su come le diverse strategie di trattamento del cancro funzionano, in particolare sugli inibitori dei checkpoint immunitari (ICIs). Gli ICIs hanno dimostrato una notevole efficacia nel trattamento di tumori incurabili, utilizzando anticorpi monoclonali (mAbs) contro, ad esempio, l'asse PD-1/PD-L1. La maggior parte dei pazienti, tuttavia, non risponde al trattamento e acquisisce o sviluppa resistenza primaria agli ICIs, come nel caso dell’adenocarcinoma duttale pancreatico. Per aumentare l'efficacia degli ICIs, vengono studiati trattamenti combinatori e un approccio che ha dimostrato di recente risultati promettenti è il condizionamento del microbiota intestinale. Come mostrato anche nella mia tesi, la funzione dell'ecosistema intestinale è influenzata dalle IgA secretorie (SIgA). La riduzione di ATP extracellulare, ottenuta mediante la somministrazione orale di apirasi, si traduce in una maggiore produzione di SIgA, quindi un miglioramento dello stato di disbiosi, il quale influenza negativamente l’esito dell’immunoterapia. Dato che il pancreas e il tratto intestinale condividono una grande parte della rete linfatica, indicando una connessione immunologica tra i due compartimenti, abbiamo cercato di determinare se la somministrazione di apirasi potesse migliorare l'efficacia degli ICIs in un modello ortotopico di tumore al pancreas. La nostra ipotesi è che questa strategia può essere applicata per migliorare l'efficacia degli ICIs nel PDAC.