MCM7, un’importante proteina coinvolta nella replicazione cellulare, come potenziale target per lo sviluppo di nuove terapie nel carcinoma mammario

The eukaryotic genome is organized into multiple chromosomes, and DNA replication begins at numerous origins to ensure complete replication. Strict regulation is necessary to maintain genome integrity and stability, ensuring accurate replication during the S phase in a single cell cycle. Therefore, the control of replication origin is a complex process involving multiple proteins and is crucial for many organisms since any dysregulation could give rice to cancers (Das M et al., 2014). Accordingly, before mitotic cell division, the genome of a mother cell must replicate precisely before mitotic cell division to ensure equal inheritance of genetic information in daughter cells. Indeed, failure to complete the replicated genome can lead to chromosome breakage and loss, chromosome fusion and aneuploidy in daughter cells. These chromosomal defects are frequently observed in human cancer cells (Lei M et al., 2005). In all eukaryotes, a highly conserved regulatory mechanism in DNA replication is the Mini-Chromosome Maintenance (MCM) complex, which is required for priming DNA replication origins, activates DNA replication, and facilitates DNA synthesis (Yu Z et al., 2004). Due to MCM complex pivotal role in genome duplication in proliferating cells, many studies shown that MCM complex deregulations may contribute to tumorigenesis. Indeed, MCM proteins are highly expressed in malignant human cancer cells thus inducing malignant transformation, and in this regard, in almost 20 types of cancers, we can find a significant increase of MCM proteins expression, suggesting that they could be used as potential diagnostic biomarkers and prognostic factors (Fei L et al., 2017). Moreover, MCM proteins are significantly associated with immune infiltration. Hence, recent biochemical and structural studies have provided many new insights into the molecular mechanism of MCM functions thus defining several structures and enzyme activities suitable for the development of high-throughput cancer drug screens (Yang Y et al., 2020). Here we will focus on one of a key component of the MCM complex, MCM7, which plays a crucial role in ensuring accurate and efficient DNA replication, making it essential for cell proliferation and genome stability. Dysregulation of the MCM7 expression or function has been implicated in several cancers due to its interaction with the AKT signalling pathway, which also involves Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) and Receptor for activated Kinase (RACK1) proteins, due to their role in cancer development and progression (Buoso E et al., 2022; Adams DR et al., 2011). Additionally, the 3D structure of MCM7 protein has been employed to investigate its interaction with various compounds capable of inhibiting, directly or indirectly, its action in tumorigenesis, using computational screening and molecular docking techniques. Notably, these compounds include statins, two molecules already used in the treatment of Ph-positive myeloid leukaemia, and a range of natural compounds derived from plants. In conclusion, we used literature data to investigate the role of the MCM7 protein in various tumours, including breast cancer, and we have suggested the use of this protein as a potential target for the development of new pharmacological drugs in cancer treatment.

Il genoma eucariotico è organizzato in più cromosomi e la replicazione del DNA inizia in diverse origini di replicazione per garantire il corretto completamento del processo. Una rigorosa regolazione è necessaria per mantenere l'integrità e la stabilità del genoma, assicurando una replicazione accurata durante la fase S di ogni singolo ciclo cellulare. Pertanto, il controllo dell'origine di replicazione è un processo complesso che coinvolge molte proteine ed è cruciale per molti organismi, poiché qualsiasi disregolazione potrebbe dare origine a tumori (Das M et al., 2014). Di conseguenza, prima della divisione cellulare mitotica, il genoma di una cellula madre deve replicarsi con precisione per garantire un'uguale eredità delle informazioni genetiche nelle cellule figlie. Infatti, il fallimento nel completamento della replicazione del genoma può provocare la rottura o la perdita di cromosomi, la fusione cromosomica e l’aneuploidia nelle cellule figlie. Questi difetti cromosomici sono frequentemente osservati nelle cellule cancerose umane (Lei M et al., 2005). In tutti gli eucarioti, un meccanismo regolatorio altamente conservato nella replicazione del DNA è il complesso Mini-Chromosome Maintenance (MCM), necessario per l'innesco delle origini di replicazione del DNA e per l’attivazione della replicazione facilitando così la sintesi del DNA (Yu Z et al., 2004). A causa del ruolo cruciale del complesso MCM nella duplicazione del genoma nelle cellule proliferanti, molti studi hanno dimostrato che le disregolazioni del complesso MCM possono contribuire allo sviluppo di tumori. Infatti, le proteine MCM sono altamente espresse nelle cellule cancerose umane maligne, inducendo così la trasformazione maligna delle cellule. In questo contesto, in quasi 20 tipi di cancro, possiamo trovare un aumento significativo dell'espressione delle proteine MCM, suggerendo che potrebbero essere utilizzate come potenziali biomarcatori diagnostici e fattori prognostici (Fei L et al., 2017). Inoltre, le proteine MCM sono significativamente associate all'infiltrazione immunitaria. Pertanto, recenti studi biochimici e strutturali hanno fornito numerosi nuovi spunti sul meccanismo molecolare delle funzioni di MCM, definendo così diverse strutture e attività enzimatiche adatte per lo sviluppo di farmaci antitumorali ad alto rendimento (Yang Y et al., 2020). Qui ci concentreremo su uno dei componenti chiave del complesso MCM, MCM7, che svolge un ruolo cruciale nell'assicurare una replicazione precisa ed efficiente del DNA e questo lo rende essenziale per la proliferazione cellulare e la stabilità del genoma. La disregolazione dell'espressione o della funzione di MCM7 è implicata in diversi tipi di tumore a causa della sua interazione con la via di segnalazione AKT, che coinvolge anche le proteine Phosphatidylinositol 3-Kinase (PI3K) e Receptor for Activated Kinase (RACK1), a causa del loro ruolo nello sviluppo e nella progressione del cancro (Buoso E et al., 2022; Adams DR et al., 2011). Inoltre, la struttura tridimensionale della proteina MCM7 è stata impiegata per indagare la sua interazione con vari composti capaci di inibire, direttamente o indirettamente, la sua azione nell’insorgenza di tumori, utilizzando tecniche di screening computazionale e docking molecolare. Degni di nota, questi composti includono statine, due molecole già utilizzate nel trattamento della leucemia mieloide Ph-positiva, e una gamma di composti naturali derivati dalle piante. In conclusione, abbiamo utilizzato dati di letteratura per investigare il ruolo della proteina MCM7 in vari tumori, incluso il carcinoma mammario, e abbiamo suggerito l'uso di questa proteina come potenziale bersaglio per lo sviluppo di nuove molecole farmacologiche nel trattamento del cancro.