Passaggio Transplacentare di Anticorpi IgG Contro Interferoni di tipo 1

Newborns face a significantly higher risk of infections due to the immaturity of their immune system, which results in notable variations in both innate and adaptive immunity compared to adults. Neonatal infection remains a leading cause of neonatal mortality worldwide. This neonatal vulnerability is thought to result from the absence of pre-existing immunological memory, the immaturity of the neonatal innate immune cells, and the inexperience of the adaptive immune system, leading to impaired pathogen clearance. Type I interferons (IFNs), including IFN-α, IFN-ω, and IFN-β (IFN-I) play a critical role in innate immune responses against viral infections, including inhibiting virus replication, enhancing antigen presentation, and stimulating cytotoxic activity. Type I IFN efficacy varies significantly in acute/chronic infections; subtype expression/activity differences highlight their complex roles in viral infections and autoimmune disorders. Genetic defects of type I IFN immunity or autoantibodies (auto-Abs) neutralizing type I IFNs can lead to severe viral diseases. Auto-Abs neutralizing type I IFNs are found in a significant proportion of the population, increasing with age, impairing baseline antiviral defenses, and correlating with disease severity in hypoxemic COVID-19 pneumonia, critical influenza pneumonia. They also play a role in other infections like Middle East respiratory syndrome (MERS), yellow fever vaccine (YFV-17D) associated adverse reactions and West Nile virus (WNV) encephalitis. Understanding the implications of auto-Abs targeting type I IFNs, particularly in newborns, is crucial for developing effective prevention and treatment strategies for severe viral diseases. The transfer of maternal immunoglobulin G (IgG) antibodies to the fetus is critical in providing protection to newborns during their early stages of life. IgG is the only type of immunoglobulin that can cross the placenta and the level of newborn IgG antibodies correlates with maternal levels. However, it is also known that harmful IgG, like those present in mothers with autoimmune conditions, can cross the placenta. No study specifically investigated the presence of anti-IFN-I auto-Abs in pregnant women and their offspring. In the present project, we used an enzyme-linked immunoabsorbent assay (ELISA) to study plasma samples from peripheral blood and cord blood of pregnant women to search for IgG auto-Abs against IFN-I and identified a significant proportion of pregnant women carrying these Abs and transmitting them to the fetus, as they were generally found in similar or higher concentrations in the corresponding cord blood. This study emphasizes the significance of auto-Abs, neutralizing type I IFNs in human viral infections and paves the way to understand their role in viral infections in newborns.

I neonati sono esposti a un rischio significativamente più elevato di infezioni a causa dell'immaturità del loro sistema immunitario, che comporta notevoli variazioni nell'immunità innata e adattativa rispetto agli adulti. Le infezioni sono tutt’ora una delle principali cause di mortalità neonatale in tutto il mondo. Si ritiene che tale vulnerabilità neonatale sia causata dall'assenza di una memoria immunologica preesistente, dall'immaturità delle cellule dell’immunità innata, e dalla mancanza di esperienza antigenica delle cellule dell’immunità adattativa, comportando un'alterata clearance dei patogeni. Gli interferoni (IFN) di tipo I (IFN-I), che includono IFN-α, IFN-ω e IFN-β, svolgono un ruolo cruciale nelle risposte immunitarie innate contro le infezioni virali, inibendo la replicazione del virus, innescando la presentazione dell'antigene e stimolando l'attività citotossica. L'efficacia degli IFN-I varia significativamente nelle infezioni acute/croniche; le differenze di espressione/attività dei sottotipi evidenziano il loro ruolo complesso nelle infezioni virali e nei disturbi autoimmuni. Difetti genetici dell’immunità IFN-I o autoanticorpi (auto-Ab) che neutralizzano gli IFN-I possono portare a gravi malattie virali. Gli autoanticorpi che neutralizzano gli IFN-I sono presenti in una percentuale significativa della popolazione, aumentano con l'età, compromettono le difese antivirali di base e sono correlati alla gravità della malattia nella polmonite ipossiemica COVID-19 e nella polmonite influenzale. Hanno anche un ruolo in altre infezioni come la sindrome respiratoria del Medio Oriente (MERS), le reazioni avverse associate al vaccino della febbre gialla (YFV-17D) e l'encefalite da virus del Nilo occidentale (WNV). Comprendere le implicazioni degli auto-Ab che hanno come target gli IFN di tipo I, in particolare nei neonati, è fondamentale per sviluppare strategie di prevenzione e trattamento efficaci per le malattie virali gravi. Il trasferimento dalla madre al feto di anticorpi (Ab) di classe immunoglobulina G (IgG) è fondamentale per fornire protezione ai neonati durante le prime fasi di vita. Le IgG sono l'unico tipo di immunoglobuline in grado di attraversare la placenta e il livello di anticorpi IgG del neonato è correlato ai livelli materni. Tuttavia la madre può trasmettere anche IgG in grado di causare patologia nel feto, come accade per gli Ab circolanti in madri con patologia autoimmune. Nessuno studio finora si è posto l'obiettivo specifico di indagare la presenza di auto-Abs anti-IFN-I e la loro trasmissione transplacentare. Nel presente studio abbiamo sutilizzato test ELISA per rilevare la presenza di auto-Ab anti-IFN-I di claasse IgG nel sangue periferico delle donne in gravidanza e nel sangue del cordone ombelicale, identificando tali Ab in una percentuale significativa di donnein gravidanza. Il presente studio sottolinea l’importanza degli auto-Ab che neutralizzano gli IFN-I nelle infezioni virali umane e suggeriscono un loro ruolo nel determinare la vulnerabilità alle infezioni virali nei neonati.