Caratterizzazione e indagini istopatologiche in un modello innovativo di SLA: Ratto AAV9-TDP43M337V

Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a fatal neurodegenerative disease affecting upper and lower motor neurons. The complexity and heterogeneity of the clinical manifestations of this disease emphasise the crucial importance of creating representative animal models in order to understand the pathogenic processes and develop effective, targeted therapies. Thus, the aim of this thesis work was to characterise a new animal model of ALS obtained by intracerebro-ventricular injection of adeno-associated virus (AAV) expressing the human gene encoding the TDP43 protein with the M337V mutation. Aspects such as motor neuron loss, glial immunoreactivity and NfL biomarker levels in the CSF were examined. In addition, with the aim of further understanding the pathogenic mechanisms associated with the mutated protein, a preliminary study on the localisation of human TDP-43 in the lumbar spinal cord was initiated. Our studies revealed a clear neuronal loss and glial activation in the spinal cord, as well as a correlation between NfL levels measured in the CSF and the exacerbation of the animals' clinical symptoms. These data support the validity of the AAV9-TDP-43M337V rat model as a preclinical platform for studying amyotrophic lateral sclerosis.

La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una patologia neurodegenerativa fatale, che colpisce i motoneuroni superiori e inferiori. La complessità e l’eterogeneità delle manifestazioni cliniche di questa malattia sottolineano l’importanza cruciale di realizzare modelli animali rappresentativi, al fine di comprendere i processi patogenici e sviluppare terapie efficaci e mirate. Dunque, l’obbiettivo di questo lavoro di tesi è stato quello di caratterizzare un nuovo modello animale di SLA ottenuto tramite iniezione intracerebro-ventricolare di virus adeno-associato (AAV) esprimente il gene umano codificante la proteina TDP43 con la mutazione M337V. Sono stati esaminati aspetti quali la perdita di motoneuroni, immunoreattività gliale e i livelli del biomarcatore NfL nel CSF. Inoltre, con lo scopo di approfondire la comprensione dei meccanismi patogenetici associati alla proteina mutata, è stato avviato uno studio preliminare sulla localizzazione di TDP43 umana a livello del midollo spinale lombare. I nostri studi hanno messo in luce una chiara perdita neuronale e la attivazione gliale nel midollo spinale, nonché una correlazione tra i livelli di NfL misurati nel CSF e l’aggravarsi dei sintomi clinici degli animali. Questi dati supportano la validità del modello di ratto AAV9-TDP-43M337V come piattaforma preclinica per lo studio della sclerosi laterale amiotrofica.