Mantle cell lymphoma: study of the clinical outcome in 145 cases

Mantle cell lymphoma (MCL) is a mature B-cell lymphoma characterized by a wide range of disease behaviors, from indolent to highly aggressive forms. Despite significant advances in novel therapies improving patients’ prognosis and disease control, frequent relapses remain a problem. Early progression of disease within 24 months (POD24) has emerged as a critical prognostic factor in several lymphomas, including MCL, significantly influencing patient outcomes. We conducted a monocentric, retrospective, observational study to investigate the real-life impact of POD24 in 145 MCL patients diagnosed and treated at the Hematology Division of Pavia between 2008 and 2022. Pathological diagnoses were made at the Pathology Department in Pavia, following the corresponding WHO classification and determining the cytological variant when possible. The proliferation index was assessed using ki-67 staining and TP53 mutations were detected via Sanger sequencing. Overall Survival and Progression-free survival were calculated for the whole cohort, while OS2 and PFS2 following a POD event were calculated for patients showing either early or late POD. Survival analyses were performed using the Kaplan-Meier method with a 95% confidence interval, and survival curves were compared using log-rank tests. Fisher’s exact test assessed associations between different variables and POD24 status and the impact of these variables on OS2 and PFS2 was studied with Cox regression models. Approximately 45% of patients experienced POD24, which was associated with markedly reduced OS and PFS. Patients with POD24 had a median OS2 of 11.93 months and a 5-year OS2 of 22.95%, compared to 5.51 years and 55.41% in patients with later relapse. Similarly, the median PFS2 was 4.24 months, with a 2-year PFS2 of 19.5% in patients with POD24, versus 1.54 years and 47.9% for those with late POD. Patients with POD24 more frequently presented with higher ECOG PS, B-symptoms at diagnosis, elevated LDH levels, blastoid/pleomorphic morphology, a high ki-67 proliferation index, and showed a higher proportion of TP53 mutations. Univariate analysis highlighted the impact of age (≥65 years), B-symptoms at diagnosis, ki-67 ≥30%, and aggressive cytological variant on OS2, while PFS2 was affected by ECOG PS and aggressive cytological variant. These variables retained their negative prognostic impact on OS2 and PFS2 in multivariate analysis. Our findings confirm the detrimental impact of POD24 on OS and PFS in MCL patients, and emphasize the importance to identify patients more at risk of an early event. Future research should focus on preventing POD24 events through the development of novel therapies and targeting the POD24 group of patients to test appropriate treatment in the second-line settings.

Il linfoma a mantellare (MCL) è un linfoma a cellule B mature caratterizzato da un’ampia varietà di comportamenti clinici, da forme indolenti a forme altamente aggressive. Nonostante i progressi che le nuove terapie hanno portato nella prognosi, le frequenti ricadute rimangono una sfida importante. Una progressione precoce della malattia nei primi 24 mesi (POD24) è stata associata con una sopravvivenza inferiore in diversi linfomi, incluso il MCL, influenzando negativamente l’esito dei pazienti. Questo lavoro di tesi è uno studio monocentrico, retrospettivo, osservazionale per investigar e l’impatto reale di POD24 in 145 pazienti con MCL diagnosticati e trattati presso la Divisione di Ematologia di Pavia tra il 2008 e il 2022. La diagnosi istologica è stata posta dalla Divisione di Anatomia Patologica di Pavia seguendo la corrispettiva classificazione WHO e determinando, quando possibile, la variante citologica. L’indice di proliferazione è stato calcolato utilizzando la colorazione Ki-67, e le mutazione di TP53 sono state rilevate tramite sequenziamento Sanger. L’Overall Survival (OS) e la Progression-free survival (PFS) sono state calcolate per l'intera coorte, mentre OS2 e PFS2 dopo un evento di progressione di malattia sono state calcolate per i pazienti con progressione precoce e quelli con progressione tardivo. Le analisi di sopravvivenza sono state eseguite utilizzando il metodo Kaplan-Meier e i confronti tra le curve di sopravvivenza sono stati effettuati con i test log-rank. Il test esatto di Fisher ha valutato le associazioni tra diverse variabili e lo stato di POD24, e i modelli di regressione di Cox sono stati usati per valutare l’impatto di queste variabili su OS2 e PFS2. Circa il 45% dei pazienti ha sperimentato POD24, il che è stato associato a una riduzione significativa di OS e PFS. I pazienti con POD24 avevano una OS2 mediana di 11,93 mesi e una OS2 a 5 anni del 22,95%, rispetto a 5,51 anni e 55,41% nei pazienti con recidiva tardiva. Analogamente, la PFS2 mediana nei pazienti con POD24 era di 4,24 mesi, con una PFS2 a 2 anni del 19,5%, rispetto a 1,54 anni e 47,9% per quelli con POD tardivo. I pazienti con POD24 presentavano più frequentemente uno stato di performance ECOG più alto, sintomi B alla diagnosi, livelli elevati di LDH, citologia blastoide/pleomorfa, un alto indice di proliferazione Ki-67 e una maggiore proporzione di mutazioni TP53. L'analisi univariata ha identificato l'età (≥65 anni), i sintomi B, Ki-67 ≥30% e le varianti citologiche aggressive come fattori significativi per OS2, mentre lo stato di performance ECOG e le varianti citologiche aggressive influenzavano PFS2. Queste variabili hanno mantenuto il loro impatto prognostico negativo su OS2 e PFS2 nell’analisi multivariata. I nostri risultati confermano l'impatto negativo di POD24 su OS e PFS nei pazienti con MCL e sottolineano l'importanza di identificare precocemente i pazienti ad alto rischio di una recidiva precoce o di malattia refrattaria. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sulla prevenzione degli eventi POD24 attraverso nuove terapie e sul trattamento mirato del gruppo di pazienti con POD24 con trattamenti appropriati di seconda linea per migliorarne la prognosi.