The Pygmy: a paradigmatic model of idiopathic short stature.

Pygmies represent a paradigmatic model of non-disease-related idiopathic short stature (ISS), showing an endocrine profile similar to that of Caucasian individuals with idiopathic short stature. Therefore, the study of these subjects may significantly improve the knowledge of the mechanisms involved in physiological/pathologic growth. In the first part of this study, height and hormonal levels were investigated in 136 Babinga Pygmies (84 F and 52 M, age 1-70 years) and 93 sympatric African Bantu farmers (46 F and 47 M, age 3.5-81 years) living in South East Cameroon to evaluate the role of mediators of the GH-IGF-I axis in Pygmy stunted growth. For each subject, body weight and height were measured and blood samples were collected to measure circulating levels of growth hormone (GH), insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF-II, acid labile subunit (ALS) and GH binding protein (GHBP). Height and body mass index (BMI) were expressed as standard deviation scores (SDS), using the standards by Tanner and Whitehouse. Serum GH and IGF-I concentrations were measured by a commercially available chemiluminescent assay, IGF-II and ALS by radio-immunometric (RIA) assay. No signs of malnutrition were observed among Pygmies and Bantu following standard clinical examination. The heights of Babinga Pygmies of different ages were significantly reduced compared to Bantu. Pygmy showed significantly decreased levels of IGF-I, GHBP and ALS compared to Bantu. On the contrary, GH and IGF-II levels were comparable between the two groups of subjects. In conclusion, reduced levels of IGF-I, GHBP and ALS were found in Pygmies from childhood to adulthood compared to African Bantu, suggesting that these factors may have a role in determining their short stature. In the second part of the study, exome sequencing by next generation sequencing (NGS) was carried out in 8 Pygmies (8 M, age 1-50 years) and 5 Bantu farmers (4 F and 1 M, age 5-76 years) to identify genetic components that might be involved in determining Pygmy short stature. Five variants were identified as significant by exome sequencing survey and confirmed by target resequencing on an extended number of subjects: rs2737335 and rs1801195 in WRN gene; rs9840993 in MYLK gene; rs72950502 in FOXJ3 gene; rs23006571 in PRKCD gene. After prioritisation, the WRN gene variants were shown to be the most significant. This gene codes for the WRN protein, a helicase involved in Werner syndrome, which is characterised by short stature and premature ageing. In summary, results of this study suggest that the adaptive process resulting in the Pygmy small bodies may be the consequence of the selection of variants important for the fine tuning of height control, such as myogenesis (MYLK and FOXJ3), metabolism and ageing (WRN) and immunity (PRKCD).

I Pigmei rappresentano un modello paradigmatico di bassa statura non dovuta ad alcuno stato patologico e presentano un profilo endocrino simile a quello dei soggetti affetti da ritardo di crescita. Approfondire le conoscenze dei meccanismi coinvolti nella crescita dei Pigmei potrebbe quindi aiutare a comprendere meglio anche i meccanismi fisiopatologici alla base del processo di accrescimento. Nella prima parte di questo studio sono stati studiati l’altezza e i livelli ormonali in 136 Pigmei di etnia Babinga (84 F e 52 M, età 1-70 anni) e 93 soggetti Bantu (46 F e 47 M, età 3.5-81 anni), residenti ai margini della foresta nel sud-est del Camerun, per valutare il ruolo dei mediatori dell’asse GH-IGF-I nel determinare la bassa statura dei Pigmei. Per ogni soggetto sono stati misurati altezza e peso ed è stato prelevato un campione di sangue per il dosaggio dei livelli circolanti di growth hormone (GH), insulin-like growth factor I (IGF-I), insulin-like growth factor II (IGF-II), acid labile subunit (ALS) e GH binding protein (GHBP). L’altezza e il BMI sono stati espressi in termini di deviazioni standard rispetto ai valori di normalità riportati dagli standard internazionali di Tanner e Whitehouse. Le concentrazioni sieriche di GH e IGF-I sono state misurate con metodo chemiluminescente disponibile in commercio, quelle di IGF-II e di ALS tramite dosaggio radioimmunometrico. Nel corso dell’esame obiettivo non è stato osservato alcun segno di malnutrizione nella popolazione Pigmea o in quella Bantu. I risultati hanno dimostrato che le altezze dei Pigmei sono significativamente ridotte rispetto a quelle dei Bantu già dalla prima infanzia e si mantengono tali anche nell’età adulta. Inoltre, i Pigmei mostrano livelli significativamente ridotti di IGF-I, GHBP e ALS rispetto ai Bantu. Al contrario, i livelli di GH e di IGF-II sono comparabili tra i due gruppi di soggetti studiati. In conclusione, lo studio ha riscontrato livelli ridotti di IGF-I, GHBP e ALS nei Pigmei dall’infanzia all’età adulta rispetto ai Bantu, suggerendo quindi che tali fattori abbiano un ruolo nel determinare la bassa statura di tale popolazione. Nella seconda parte di questo studio è stato effettuato il sequenziamento dell’esoma in 8 soggetti Pigmei (8 M, età 1-50 anni) e 5 soggetti Bantu (4 F e 1 M, età 5-76 anni) per identificare fattori genetici che possano essere alla base della bassa statura pigmea. Sono state identificate cinque varianti significative, successivamente confermate tramite risequenziamento in un campione più ampio di soggetti: rs2737335 e rs1801195 nel gene WRN; rs9840993 nel gene MYLK; rs72950502 nel gene FOXJ3; rs23006571 nel gene PRKCD. In seguito a prioritizzazione, le varianti del gene WRN sono risultate essere le più significative. Questo gene codifica per la proteina WRN, un’elicasi coinvolta nella sindrome di Werner, patologia caratterizzata da bassa statura e invecchiamento precoce. I risultati di questo studio suggeriscono, quindi, che il processo adattivo risultante nella bassa statura dei Pigmei sia la conseguenza della selezione di varianti importanti nei processi di regolazione dell’altezza, come la miogenesi (MYLK e FOXJ3), il metabolismo e l’invecchiamento (WRN), l’immunità (PRKCD).