GENOTOXIC IMPURITIES IN APIs: A RISK ASSESSMENT APPROACH

In the current pharmaceutical panorama, serious attention is paid to the quality of medicines in order to grant the safety, efficacy and, thus,the health of patients. It is well known that reagents, solvents and other chemicals used during the syntheses can be found in the final products or also might lead to the generation of undesired substances. These compounds, that are synonym of poor quality of the material, should not be present in a marketed drug and, therefore, they are considered impurities which must be controlled below certain levels. A subclass of these unexpected compounds is constituted by genotoxic impurities (GIs). These substances are characterized by the capability to directly or indirectly interact with DNA, increasing the probability of tumor development. Since their intrinsic risk, regulatory authorities, such as the American Food and Drug Administration (FDA) and the European Medicine Agency (EMA), published specific guidelines related to genotoxic impurities control. In response, many industries developed their own strategy in order to fulfill the strict regulatory requirements and increase the quality of their products. In this work, we described a general risk-based approach whose aim is to control genotoxic impurity levels. Then, we applied it to the manufacturing of two drug substances produced by Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A (FIS). Firstly we performed an accurate evaluation of the manufacturing processes considering all the potential impurities that might result from it. Then we proceeded with the toxicological evaluation of them focusing on substances which had already been classified as genotoxicants/carcinogens or which contain chemical moieties related to DNA interaction. On the basis of the results obtained, we selected one of the following options: computational evaluation of toxicological properties; bacterial testing to assess the effective genotoxic action (Ames test); assessment of the probability for the impurity to be present in drug; development of analytical method for quantitative determination of impurity content.

IMPUREZZE GENOTOSSICHE IN PRINCIPI ATTIVI: UN APPROCIO PER IL RISK ASSESSMENT Nel panorama farmaceutico attuale, una attenzione particolare viene dedicata alla qualità dei farmaci al fine di garantire la sicurezza e la salute dei pazienti. Oggi è ben chiaro che reagenti, solventi e altre sostanze chimiche utilizzate durante il processo di produzione possono essere poi ritrovati all’interno del prodotto finale oppure possono condurre alla genesi di sostanze indesiderate. Queste sono indice di bassa qualità del prodotto e non dovrebbero, ovviamente, essere presenti all’interno di esso. Per questo motivo sono considerate impurezze le quali devono essere eliminate o ridotte al di sotto di un dato livello. Una sottoclasse di questi composti è rappresentata dalle impurezze genotossiche, sostance caratterizzate dalla capacità di interagire direttamente o indirettamente con il DNA incrementando le possibilità di sviluppo tumorale. Data la loro pericolosità intrinseca, le autorità regolatorie, come la Americana Food and Drug Administration (FDA) e la European Medicine Agency (EMA), hanno pubblicato linee guida specifiche riguardanti il controllo del contenuto di impurezze genotossiche. In risposta, molte aziende hanno sviluppato una propria strategia per adattare i propri prodotti a tali rigide disposizioni, incrementando così la qualità dei loto medicinali. In questo lavoro è stato delineato un approccio generale risk-based con l’obbiettivo di controllare i livelli di impurezze genotossiche nei prodotti. Successivamente esso è stato applicato ai processi di sintesi di due principi attivi (pentazocina e pentazocina cloridrato) prodotti da Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. (FIS). Inizialmente è stato eseguito uno studio approfondito del processo di produzione evidenziando tutte le impurezze che ragionevolmente potrebbero generarsi da esso. Successivamente è stata effettuata una ricerca dei dati tossicologici di ognuna di esse focalizzandosi su quelle già classificate come agenti genotossici/cancerogeni e sulle impurezze contenenti strutture chimiche correlate al potere mutageno. Sulla base dei risultati così ottenuti, si è proceduto scegliendo tra una delle procedure di seguito: valutazione in silico delle proprietà tossicologiche; test microbiologici per la valutazione del potere mutageno effettivo (Ames test); definizione semi-quantitativa della probabilità di ritrovare l’impurezza nel prodotto finale; sviluppo di un metodo analitico per la quantificazione del contenuto di impurezza.