“Dead ends and detours” per l’ottenimento di composti di bioconiugazione ad attività antitumorale

Le integrine rappresentano la più importante classe di recettori transmembranali coinvolti nei processi di adesione cellulare e di interazione con le proteine della matrice extracellulare (ECM). Si tratta di glicoproteine eterodimeriche composte da una subunità a ed una b. Attualmente sono noti 18 tipi di subunità a e 8 di subunità b che possono combinarsi formando 24 diversi recettori integrinici. In particolare le integrine avb3 e avb5, essendo sovraespresse in molti tipi di tumori e sulle cellule endoteliali dei vasi neoangiogenici, rappresentano un target di notevole interesse per lo sviluppo di composti con potenziale applicazione in terapia antitumorale. Gli inibitori delle integrine avb3 e avb5, che presentano la sequenza di riconoscimento Arginina – Glicina – Acido Aspartico (RGD), hanno mostrato elevata selettività nei confronti del target recettoriale, scarsa tossicità e una rilevante azione antiangiogenica e antiproliferativa. Al fine di ottenere principi attivi più potenti e di ridurre gli effetti collaterali di farmaci citotossici noti, i recenti studi si sono focalizzati sulla sintesi di bioconiugati che sfruttino la selettività dell’antagonista integrinico per il suo target biologico, in modo da veicolare i principi attivi in questione al sito d’azione (drug delivery). Questo lavoro di tesi si inserisce all’interno di un progetto più ampio finalizzato alla sintesi di composti di bioconiugazione che possano trovare applicazione in terapia antitumorale o in campo diagnostico (e. g. imaging della massa tumorale). Il bioconiugato è formato da due unità strutturali, i. e. l’antagonista integrinico a base RGD (Aba-RGD) e il composto bioattivo, interconnesse da un linker di lunghezza variabile (Figura 1). La sequenza tripeptidica RDG dell’antagonista integrinico Aba-RGD risulta “bloccata” nella sua conformazione bioattiva in seguito al legame con lo scaffold azabicicloalcanico Aba. Lo scopo di questo lavoro di tesi è la messa a punto di una serie di reazioni che permettano di preparare Aba alle successive operazioni di aggancio della sequenza RGD e di bioconiugazione. In particolare verranno relazionati i tentativi di introdurre sulla catena laterale di Aba un gruppo funzionale sfruttabile per il processo di bioconiugazione e allo stesso tempo compatibile con i passaggi sintetici richiesti per l’ottenimento del ciclopentapeptide Aba-RGD.