L'Assicurazione di Sterilità nella Produzione in Asepsi di un Prodotto di Terapia Cellulare

Nowadays biotechnology is revolutionizing the pharmacology field. A new class of drugs, different from the traditional small synthetic molecules has in the last decades reached the market: they are called biological drugs produced by microorganisms or cells in culture. This class of medicines, coming from living organisms, is characterized by an intrinsic heterogeneity and the production process is the most important part of the development process. The consequence is the need of a rigorous standardization of the production phases and controls. This concept appears even more pertinent in case of Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP), the recent revolutionary class of biodrugs made by cells, genes, organs and human tissues. Many challenges are characterizing this class of drugs, but among them one of particular importance is the impossibility of applying safety standards of conventional drugs due to the nature of these products. In fact, although terminal sterilization offers maximum sterility assurance and it should be used whenever possible, for advanced therapies it is impossible to apply because the procedure would destroy the active substance. In this context the major objective during the production process is to reduce the risk of contamination as much as possible since the risk zero does not exist. In this regard, the European Commission has developed over the years Eudralex guidelines, in particular Part IV of Volume IV, that include of the Good Manufacturing Practices (GMP) for the production of these type of drugs. The aim of this paper is to introduce the concept of sterility assurance both at practical and theoretical level and to demonstrate the achievement of the standards needed in the production of ATMP. For this purpose, the quality management of a cell therapy product made by human fibroblasts, currently in production at the Officina Farmaceutica of the University of Turin, will be described. Specifically, all activities aimed at ensuring the sterility of the finished product will be highlighted, from the qualification of the operator who carries out the activities, to the acceptance and validation of the entrance of the production materials and reagents, to the validation of the cleaning and sanitizers used, the validation of the premises, environmental monitoring (microbiological and particles) and operators, the Media fill (to ensure the maintenance of sterility during an active simulation of the production process) and finally the quality checks that are performed in process and when the finished product is released. The display of the results obtained summarizes the achievement of the sterility level needed in compliance with the legislation, demonstrating the effectiveness of the Quality System set up in the Cell Factory.

Al giorno d’oggi le biotecnologie stanno reinventando il mondo della farmacologia. La rivoluzione si concretizza attraverso nuove modalità di trattamento terapeutico intese come “tipologie” di medicinali a disposizione: dai ben più noti farmaci “tradizionali” costituiti principalmente da molecole di tipo chimico ai moderni farmaci biologici, costituiti da una sostanza derivata da un organismo o sistema biologico. La spiccata eterogeneità che caratterizza questa classe di medicinali è tale per cui per i biofarmaci, si può definire “totalmente caratterizzante” il processo di produzione. La logica conseguenza è la necessità di una rigorosa standardizzazione delle fasi di produzione e di controlli mirati. Tale assunzione vede una base ancor più solida nel caso dei Prodotti di Terapia Avanzata (Advanced Therapy Medicinal Products - ATMP), il cui “principio attivo” è rappresentato da cellule, geni, organi e tessuti umani. Sono molte le sfide che caratterizzano la produzione di questa classe di medicinali, ma una delle maggiori problematiche è legata all’ impossibilità di raggiungere gli standard di sicurezza richiesti per l’immissione in commercio di un “farmaco”, con i metodi convenzionali. Infatti, sebbene la sterilizzazione terminale offra la massima assicurazione di sterilità e dovrebbe essere utilizzata ogni qualvolta sia possibile farlo, per i prodotti di terapia avanzata è, invece, assolutamente impossibile da applicare in quanto l’effetto si rivolgerebbe verso le stesse cellule vive che ne costituiscono il principio attivo. Diviene così intuitivo come il rischio di contaminazione sia impossibile da annullare completamente, ma debba essere ridotto al minimo possibile su tutto il processo produttivo. A tal proposito la Commissione Europea ha elaborato negli anni l’Eudralex, in particolare la Parte IV del Volume IV, che contiene le linee guida per l’interpretazione e l’applicazione delle Good Manufacturing Practices (GMP) alla filiera di produzione di un farmaco appartenente a tale categoria. L’obiettivo del presente lavoro è di introdurre sia sul piano teorico che pratico, il concetto di assicurazione della sterilità, concetto più ampio ed esteso del test che assicura la sterilità di un farmaco e che impatta notevolmente il Sistema di Qualità e di dimostrare il raggiungimento degli standard imposti da normativa nella produzione di ATMP. A tale scopo, verrà descritta la gestione della qualità di un prodotto di terapia cellulare costituito da fibroblasti umani, attualmente in produzione presso l’Officina Farmaceutica dell’Università degli studi di Torino. Nello specifico, saranno evidenziate tutte le attività volte a garantire il mantenimento della sterilità del prodotto finito, dalla qualifica dell’operatore che svolge le attività, all’accettazione e la convalida dell’ingresso dei materiali e reagenti di produzione, alla convalida delle pulizie e dei sanitizzanti utilizzati, la convalida dei locali, i monitoraggi ambientali (microbiologici e particellari) e degli operatori, il Mediafill (per assicurare il mantenimento della sterilità durante una simulazione attiva del processo di produzione) ed infine i controlli di qualità che vengono eseguiti In Process e al rilascio del prodotto finito. L’esposizione dei risultati ottenuti riassume il raggiungimento del livello di sterilità richiesto dalla normativa vigente, a dimostrazione dell’efficacia del Sistema di Qualità in essere all’interno di tale struttura.