Nanomedicines: il percorso dalla ricerca alla clinica per la cura delle lesioni croniche cutanee

Incidence of chronic cutaneous wounds is rising in the richest countries and they still represent a great challenge in the medical field. Since conventional therapies against those disorders are often unsuccessful, new advanced alternatives have been developed, in particular with the help of nanotechnologies. The dissertation intends to explore the most critical moments of the translation of nanomedicines from bench to bedside, emphasising the regulatory and technical-scientific aspects involved. First of all, the essential characteristics of the most promising biodegradable nanopolymers for cutaneous regeneration have been described, highlighting potential problems during their processing in the final formulations. Then the regulatory framework of medical devices and non-biological complex drugs (NBCD) in the nanoscale has been discussed. The world situation is widely heterogenous and harmonization is urgently needed. China, for example, is investing huge resources in this industry, but it appears to be more interested in economical growth rather than in citizens’ health. US and EU, on the contrary, prefer a more cautious and case-by-case approach. This implies that, though they’re financing some interesting projects in order to enhance innovation in nanomedicine, law is grievously deficient in this context. These ambiguities penalise both patients and producers, causing a dramatic increase in pre-marketing times and costs. Legislative gaps derive from the relative youth of nanoscience, due to which many phenomena still need to be understood and there’s an urgency of specific analytical tools and assays below micron. Crucial Critical Quality Attributes for chronic wound care products include chemical characterization, purity, stability, particle size, surface properties, shape, solid state features, drug load, release profile, apyrogenicity and sterility. Each of these requires analytical techniques which are frequently inconsistent with nanostructures. Preclinical studies should verify safety and efficacy, therefore researchers have elaborated hazard estimation systems dedicated to nanopharmaceuticals. It’s important to analyse the interactions between nanoparticles and endogenous proteins. Consequently, the determination of the protein corona surrounding them in the body and assays concerning interferences with the coagulation cascade and with the complement system are needed. Other enquiries should be addressed to their effect on cells, referring to cellular uptake, cytotoxicity, haemolysis, ROS generation and to the epigenetic and the ecotoxicological area. When conventional studies are applied to nanomedicines the latter mostly interact with the analytical setups. Furthermore, it’s hard to accurately recreate a chronic injury in vitro. Animal testing should be performed on pig skin, since this species represents the best model to simulate human cutaneous structure and regeneration patterns. In addition, experimenters have to produce data in terms of pharmacokinetics, acute and chronic toxicity. There’s a lack of peculiar indications about nanodrugs clinical trials, hence reference is made to ICH S6 (R2) guideline. Moreover, there’s currently no gold standard for ulcers and burns and this shortcoming further complicates RCTs. Lastly, PASS and PAES studies along with post-marketing surveillance seem to be particularly relevant considering the peculiarities and the innovativeness of nanomedicines.

Le lesioni croniche cutanee presentano incidenza sempre maggiore nei Paesi più sviluppati e rappresentano tuttora una grande sfida in ambito medico. Dacché le terapie convenzionali si sono spesso dimostrate inefficaci in tale frangente, sono state elaborate alternative innovative, tra cui prodotti farmaceutici che si avvalgono di nanotecnologie. La tesi intende dunque esplorare i momenti più critici della traslazione delle nanomedicines dalla ricerca alla pratica clinica, con particolare attenzione agli aspetti normativi e tecnico-scientifici coinvolti. Anzitutto sono state individuate le caratteristiche essenziali dei nanopolimeri biodegradabili più promettenti nell’ambito della rigenerazione cutanea, evidenziando quali problematiche possano emergere nella loro lavorazione nelle formulazioni finali. È stato quindi trattato il contesto normativo che regola dispositivi medici e farmaci complessi non biologici (NBCD) che comprendano componenti in scala nanometrica. La situazione mondiale appare molto eterogenea ed emerge con chiarezza l’urgenza di armonizzazione. La Cina ad esempio sta investendo ingenti risorse nel settore, anteponendo tuttavia la crescita economica del Paese alla sicurezza dei cittadini. Gli Stati Uniti e l’Unione Europea adottano invece un approccio più cautelativo e caso-specifico, per questo, pur finanziando interessanti progetti al fine di favorire l’innovazione in ambito nanofarmaceutico, la legislazione risulta gravemente carente. Tali ambiguità depongono a sfavore dei pazienti e dei produttori, determinando consistenti aumenti di costi e di tempi pre-marketing. Le lacune regolatorie derivano del resto dalla relativa giovinezza della nanoscienza, per cui molti fenomeni risultano ancora da comprendere e occorre che vengano elaborati metodi analitici e saggi precipuamente rivolti ai nanomateriali. Gli attributi critici di qualità fondamentali per la registrazione e per il quality control dei prodotti per la cura delle ferite cutanee croniche comprendono caratterizzazione chimica, purezza, stabilità, particle size, proprietà superficiali, forma, caratteristiche dello stato solido, drug load, profilo di rilascio, apirogenicità e sterilità. Ciascuno di questi richiede tecniche d’analisi spesso incompatibili con la valutazione di particelle inferiori al micron. Gli studi preclinici devono appurare efficacia e sicurezza, pertanto sono stati sviluppati dei sistemi di stima del rischio specifici per i nanopharmaceuticals. Tra le indagini più importanti si annoverano le interazioni delle nanoparticelle con le proteine endogene, mediante la determinazione della protein corona di cui queste si rivestono entrando a contatto con l’organismo e tramite l’esame dell’interferenza con il complemento e con la cascata coagulativa. Ulteriori accertamenti riguardano l’impatto sulle linee cellulari, con riferimento a uptake, citotossicità, emolisi, generazione di radicali liberi e al campo epigenetico ed ecotossicologico. Nella maggior parte dei casi ricorrendo ai saggi tradizionali le nanoparticelle interagiscono con i setup analitici e ricreare fedelmente una ferita cutanea cronica in vitro presenta diverse criticità. Le sperimentazioni animali dovrebbero essere condotte di preferenza sulla cute del maiale, la più simile a quella umana per struttura e fenomeni rigenerativi. Devono poi essere previsti esami volti a caratterizzare la farmacocinetica del prodotto e a ricavare dati di tossicità acuta e cronica. Per quanto concerne gli studi clinici non vi sono ad oggi particolari indicazioni nei confronti dei nanomedicinali, perciò si considera valida la linea guida ICH S6 (R2). Occorre poi considerare che per ulcerazioni e ustioni croniche non esiste un gold standard di confronto e ciò complica ulteriormente lo svolgimento dei trials. Infine, gli studi PASS e PAES e la farmacovigilanza appaiono particolarmente rilevanti alla luce delle peculiarità e dell’innovatività dei nanofarmaci.