Sintesi e sviluppo di principi attivi farmaceutici: l'esperienza in ACSDobfar

The goal of this dissertation is to describe the main project led by the research and development department of ACS Dobfar, an Italian pharmaceutical company manufacturing generic drugs that also produces active pharmaceutical ingredients, in particular sterile and oral beta-lactam antibiotics and beta lactamase inhibitors. The first part of the current work concerns the synthesis of an impurity of a precursor of some powerful carbapenems. The precursor AOSA ((2R, 3R) -3 - ((R) -1 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -4-oxoazetidin-2-yl acetate bears three stereocenters. The stereochemical control of the precursor is therefore fundamental to obtain an antibiotic that respects the potency required by the regulatory market. Accurate stereochemical control of the raw material can only be carried out if the other isomers are synthesized, isolated and characterized so to be able to build an HPLC method capable of irrefutably testing the stereochemical purity of AOSA. The present work describes the synthesis of the compound AZTB ((R) -3 - ((R) -1 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) azetidin-2-one) a precursor AOSA (3R, 5S, 4R) with just two stereocenters. The synthesis proved to be very complicated, the substrates responded in a complex way and it was therefore necessary to resort to a completely new synthesis which now involves 7 steps starting from the less expensive compound methyl-(R) -3-hydorxybutyrate. This compound follows an homologation in alpha position according to the protocols of Prof. Grieco. This preliminary step is then followed by an Aza-Michael reaction, a cyclization, a silylation) and eventually by a Birch reduction.The second part of this work deals with the study of a production process of a beta lactamase inhibitor, Avibactam, marketed together with the beta-lactam antibiotic ceftazidime. The company ACS Dobfar utilizes the synthesis last intermediate (avibactam tetrabutylammonium) and assembles it to sodium salt as last step in its sterile product plants. The method was revised and optimized step by step to improve yields, quality and reaction times. The most delicate step of the whole synthesis is an hydrogenation process which forms intermediates subject to degradation and it is the reaction that precedes the sterilization step, the most important with regard to the quality of the end product.The study of the hydrogenation reaction is used to accumulate data in such a way to be able to determine the quality of the final product, the costs and the feasibility inside the company plant, since ACS Dobfar is currently not equipped with hydrogenation systems.

L’obbiettivo di questo lavoro di tesi è quello di esporre i principali progetti seguiti da un tecnico di laboratorio di un settore ricerca e sviluppo di un’azienda farmaceutica genericista che produce principi attivi. In particolare l’azienda in questione, ACS Dobfar, si occupa dell produzione di antibiotici beta-lattamici sterili e orali ed inibitori di beta lattamasi. La prima parte del lavoro riguarda la sintesi di un impurezza di un precursore dei potenti carbapenemi. Il precursore AOSA ((2R,3R)-3-((R)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)-4-oxoazetidin-2-yl acetate mostra ben tre stereocentri. Il controllo stereochimico del precursore risulta pertanto fondamentale per ottenere un antibiotico che rispetti la potency richiesta dal mercato regolatorio. Il controllo stereochimico accurato del materiale di partenza può essere effettuato solo se gli altri isomeri vengono sintetizzati, isolati e caratterizzati in modo tale da poter costruire un metodo HPLC in grado di provare in modo inconfutabile la purezza stereochimica di AOSA. In questo lavoro viene dimostrata la sintesi del composto AZTB ((R)-3-((R)-1-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)ethyl)azetidin-2-one), un precursore di AOSA (3R,5S,4R) con un centro chirale in meno. La sintesi si è dimostrata molto complicata. I substrati hanno risposto in maniera complessa ed è stato quindi necessario ricorrere a una sintesi completamente nuova. La sintesi prevede 7 step partendo dal composto economico methyl-(R)-3-hydorxybutyrate, questo viene omologato secondo i protocolli di Prof. Grieco in posizione alfa. Seguono quindi una reazione di Aza-Michael, ciclizzazione, siliazione e infine una riduzione di Birch. La seconda parte di questo lavoro tratta dello studio di un metodo di produzione di un inibitore delle beta lattamasi, Avibactam, venduto insieme all’antibiotico beta lattamico ceftazidima. ACS Dobfar riceve già l’ultimo intermedio di sintesi (avibactam tetrabutilammonio) e nei suoi impianti sterili compie l’ultimo passagio a sale sodico. Il metodo è stato revisionato ed ottimizzato step by step per migliorare rese, qualità e tempistiche di reazione. Il passaggio più delicato della sintesi è un’idrogenazione che forma degli intermedi soggetti a degradazione ed è la reazione che precede lo step di sterilizzazione, il più importante per quanto riguarda la qualità . Lo studio della reazione di idrogenazione serve per accumulare dati in modo tale da riuscire a determinare la qualità del prodotto finale, i costi e la fattibilità in impianto, non essendo ACS Dobfar dotata di impianti di idrogenazione.