Caratterizzazione clinico-patologica, prognostica e molecolare dei carcinomi del piccolo intestino associati a malattia celiaca o morbo di Crohn.

Background: An increased risk of small bowel carcinoma (SBC) was reported in coeliac disease (CD) and Crohn’s disease (CrD). We here explored clinical, histopathologic, molecular and prognostic features of CD-associated SBC (CD-SBC) and CrD-associated SBC (CrD-SBC) in comparison with sporadic SBC (SPO-SBC). Methods: Seventy-six patients undergoing surgical resection for non-familial SBC (26 CD-SBC, 25 CrD-SBC and 25 SPO-SBC) were retrospectively enrolled to investigate patients’ survival and histological/molecular features through immunohistochemistry, multiplex PCR, and sequencing. Findings: CD-SBC showed a significantly (p=0.004) better sex-, age- and stage- adjusted overall and cancer-specific survival than CrD-SBC, while no significant difference was found between SPO-SBC and either CD-SBC or CrD-SBC. CD-SBC exhibited a significantly (p=0.001) higher rate (65%) of microsatellite instability (MSI) than CrD-SBC (16%) and SPO-SBC (16%). Median tumor-infiltrating lymphocytes (TIL), which correlated with MSI status, were significantly higher in CD-SBC than in CrD-SBC (p<0.001) and SPO-SBC (p=0.002). Among CD-SBC, MSI identified two subgroups having a different outcome, stage and TP53 mutation rate. MSI was the result of MLH1 methylation in all cases (apart from one CrD-SBC). No BRAF mutation was observed in any SBC. KRAS, NRAS and PIK3CA mutations were detected in 30, 4 and 13% of cases, respectively. HER2 amplification was identified in two CD-SBC, two CrD-SBC and one SPO-SBC. Interpretations: In comparison with CrD-SBC, CD-SBC harbor MSI much more frequently and show a better prognosis, likely related to their higher TIL density, which has independent prognostic value in SBC. MSI status, KRAS7NRAS mutations and HER2 amplification might help in stratifying patients for targeted anti-cancer therapy.

Introduzione: I pazienti con malattia celiaca (CE) o morbo di Crohn (CR) hanno un rischio maggiore di sviluppare il carcinoma del piccolo intestino (CIT). In questo lavoro si esaminano, da un punto di vista clinico-patologico, prognostico e molecolare, i CIT associati a CE (CE-CIT), a CR (CR-CIT) o sporadici (SPO-CIT). Materiali e metodi: Sono stati arruolati retrospettivamente 76 pazienti sottoposti a resezione chirurgica per CIT non familiare (26 CE-CIT, 25 CR-CIT e 25 SPO-CIT) e sono stati studiati la sopravvivenza e gli aspetti istologici e molecolari mediante analisi immunoistochimiche, PCR “multiplex” e sequenziamento genico. Risultati: La sopravvivenza cancro-specifica (aggiustata per sesso, età e stadio) dei CE-CIT era significativamente migliore (p=0.004) rispetto a quella dei CR-CIT; al contrario, quella degli SPO-CIT e degli altri due gruppi non differiva significativamente. I CE-CIT mostravano un tasso di instabilità microsatellitare (MSI) significativamente maggiore (65%) rispetto sia ai CR-CIT (16%, p<0.001) che agli SPO-CIT (16%, p<0.001). Il numero mediano di linfociti infiltranti il tumore (TILs), che correla con l’MSI, era significativamente maggiore nei CE-CIT rispetto sia ai CR-CIT (p<0.001) che agli SPO-CIT (p=0.002). Tra i CE-CIT, l’MSI separa due sottogruppi di pazienti con differente prognosi, stadio e frequenza di mutazione di TP53. L’MSI era il risultato della metilazione di MLH1 in tutti i casi (tranne che in un CR-CIT). Non si sono osservate mutazioni di BRAF. Le mutazioni di KRAS, NRAS e PIK3CA sono state osservate rispettivamente nel 30%, nel 4% e nel 13% dei casi. L’amplificazione di HER2 era presente in 2 CE-CIT, in 2 CR-CIT e in 1 SPO-CIT. Discussione: Rispetto ai CR-CIT, i CE-CIT presentano più frequentemente l’MSI e hanno una sopravvivenza migliore, verosimilmente legata ad un maggior numero di TILs che ha un valore prognostico positivo indipendente nei CIT. L’MSI, le mutazioni di KRAS/NRAS e l’amplificazione di HER2 potrebbero in futuro consentire una migliore stratificazione dei pazienti suscettibili alla terapia antineoplastica mirata.