Agenti antivirali ad azione diretta durante o dopo immuno-chemioterapia nel trattamento dei linfomi B diffusi a grandi cellule HCV-associati: studio retrospettivo internazionale su 47 pazienti

Direct-acting antivirals (DAAs) demonstrated >95% sustained virological responses (SVR) across all genotypes in hepatitis C virus (HCV)-infected patients (pts), without significant side effects. Updated international guidelines suggest HCV eradication by DAAs in pts with HCV+ diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) achieving complete response (CR) after first line immunochemotherapy (I-CT), although limited experiences substantiate this recommendation. Moreover, only few data concerning concurrent administration of DAAs with I-CT have been reported. We retrospectively analyzed virological and hematological outcome and survival of 47 consecutive pts with HCV+ DLBCL or grade 3b Follicular Lymphoma (g3b FL) treated at 21 Italian and 10 French centers with DAAs regimens either concurrently (Concurrent Cohort, ConC: n=9) or subsequently (Sequential Cohort, SeqC: n=38) to 1st line I-CT. Forty-five pts had DLBCL (39 De Novo and 6 transformed from marginal-zone lymphoma or FL) and 2 g3b FL. Germinal-center (GC)/non-GC cases according to Hans were 43/57%. Median age was 61 years (y) (33-80), stage was III/IV in 89% and IPI high/high-intermediate in 53% of pts. Extranodal sites were involved in 55% and spleen in 50% of cases. Genotype was 1 in 55% and 2 34% of cases. Cirrhosis was evidenced in 12 (25%) by liver biopsy and/or FibroScan. I-CT was R-CHOP (-like) in 45 pts and R-ACVBP in 2. Overall, 46/47 pts obtained CR (98%), while 1 progressed. All pts received appropriate DAAs according to genotype: 45 pts sofosbuvir-based regimens and 2 pts ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir. Overall, 45 pts achieved SVR (95%), 8/9 (89%) in ConC and 37/38 (97%) in SeqC. DAAs were well tolerated, with only 23% experiencing grade (g) 1-2 adverse events (AEs). One pt treated concurrently (13%) experienced hepatic toxicity (g 1), compared to 23 pts (61%; g 1-2 in 16, g 3-4 in 7) treated sequentially (p=0.02). At a median follow-up of 2.8 yrs, 2 pts died (2-yrs OS 97%), 3 pts progressed (2-yrs PFS 93%) and 1 developed hepatocellular carcinoma (2-yrs EFS 91%). IPI, ≥2 extranodal sites and no completion of I-CT retained prognostic value on PFS (p<0.01). Excellent outcome of this selected retrospective series suggests benefit of HCV eradication by DAAs either after or during I-CT in HCV+ DLBCL. Moreover, concurrent DAAs and R-CHOP administration resulted feasible and effective and may be preferable as it allow to prevent hepatic toxicity of I-CT.

Gli agenti antivirali ad azione diretta (DAAs) hanno dimostrato nei pazienti (pts) con infezione da virus dell’epatite C (HCV) un tasso di risposta virologica sostenuta (SVR) >95% in tutti i genotipi virali, senza effetti collaterali significativi. Le linee guida aggiornate raccomandano l’eradicazione dell’HCV con DAAs in pts HCV positivi con linfoma B diffuso a grandi cellule (DLBCL), solo dopo l’ottenimento della remissione completa (RC) attraverso immuno chemioterapia (I-CT) di prima linea, sebbene solo esperienze limitate confermino tale indicazione. Inoltre, sono riportati pochi studi relativi alla somministrazione contemporanea di DAAs e I-CT. Nel lavoro presentato si analizzano in modo retrospettivo la risposta virologica ed ematologica e la sopravvivenza di 47 pts HCV positivi con DLBCL o con linfoma follicolare di grado 3b (g3b FL) trattati in 21 centri italiani e in 10 centri francesi con un regime di DAAs contemporaneamente (Concurrent Cohort, ConC: n=9) o successivamente (Sequential Cohort, SeqC: n=38) all’I-CT di prima linea. 45 pts erano affetti da DLBCL (39 de novo e 6 trasformati da un linfoma della zona marginale o da un linfoma follicolare) e 2 pts avevano un g3b FL. I casi Germinal-center (GC) / non GC secondo Hans erano 43/57%. L'età media era di 61 anni (y) (33-80), lo stadio era III / IV nell'89% e l’IPI era intermedio-alto/alto nel 53% dei pts. I siti extranodali erano coinvolti nel 55% dei casi e la milza nel 50%. Il genotipo era 1 nel 55% e 2 nel 34% dei casi. La cirrosi è stata evidenziata in 12 pts (25%) mediante biopsia epatica e/o FibroScan. L’I-CT era R-CHOP (-like) in 45 pts e R-ACVBP in 2 pts. Nel complesso 46/47 pts hanno ottenuto RC (98%), mentre 1 è progredito. Tutti i pts hanno ricevuto terapia con DAAs appropriata rispetto al genotipo: 45 pts con regimi basati su sofosbuvir e 2 pts con ombitasvir-paritaprevir-ritonavir + dasabuvir. Globalmente, 45 pts hanno raggiunto una SVR (96%), 8/9 (89%) in ConC e 37/38 (97%) in SeqC. I DAAs sono stati ben tollerati, con solo il 23% di eventi avversi (AEs) di grado (G) 1-2. Solo un pt della coorte ConC (13%) ha mostrato tossicità epatica (g 1), rispetto ai 23 pts (61%; G1-2 in 16, G3-4 in 7) trattati in modo sequenziale (p = 0,02). A un follow-up mediano di 2,8 anni, 2 pts sono deceduti (OS-97% a 2 anni), 3 pts sono progrediti (PFS 93% a 2 anni) e 1 pt ha sviluppato un carcinoma epatocellulare (EFS 91% a 2 anni). Tre fattori hanno mantenuto un valore prognostico sulla PFS: l’IPI, ≥2 siti extranodali e il mancato completamento dell’I-CT (p <0,01). Dall'eccellente risultato di questa serie retrospettiva selezionata emerge il vantaggio dell'eradicazione dell'HCV da parte dei DAAs dopo o durante l'I-CT in pts con HCV e DLBCL. Inoltre, la somministrazione concomitante di DAAs e R-CHOP è risultata fattibile ed efficace e può essere preferibile in quanto consente di prevenire la tossicità epatica dell’I-CT.