Sindrome di Niemann-Pick di tipo C: stato dell'arte e possibili strategie terapeutiche.

Francesca Leardi Niemann-Pick disease type C: current status and possible therapeutic strategies. Università degli Studi di Pavia Facoltà di Farmacia Sessione di laurea di Aprile anno accademico 2014/2015 Niemann-Pick disease type C is an autosomal recessive disorder due to neuro-visceral alterations, it is classified as rare characterized by an incidence of 1: 120,000 live births and it has been stressed that to date the results of clinical trials carried out are still lacking. Clinicians have been proposed different therapeutic approaches to the treatment of symptoms to improve the patients' quality of life, still waiting for a definitive therapy. First of all it is necessary to identify dependable diagnostic tools to reach early a correct diagnosis to start an efficacy treatment preventing the disease avoiding irreversible patient's disability. It is classified as a function of the related etiopathogenic mechanism in three main types: A, B and C. The first two are related to an enzyme deficiency, the lysosomal enzyme acid sphingomyelinase involved in the metabolism of sphingomyelin, if deficient, does not allow such metabolism, thereby producing the substance accumulates at the cellular level leading to cell death. Type C, object of present Thesis, is related to an altered transport of lipids due to an accumulation of cholesterol and glycosphingolipids in several tissues. When CNS is affected patients show severe disabilities that may lead to death. A mutation of two genes NPC1 (in 95% of cases) and NPC2 encoding two proteins responsible for lipid processing in lysosomal level is the underlying mechanism suggested. The present thesis’ work is focused on the main known and proposed mechanisms underlying this disease, discussing the therapeutic strategies and diagnostic approaches used to date to improve early diagnostic tools and potential therapies for this disease.

Francesca Leardi Sindrome di Niemann-Pick di tipo C: stato dell’arte e possibili strategie terapeutiche Università degli Studi di Pavia Facoltà di Farmacia Sessione di laurea di Aprile anno accademico 2014/2015 La patologia di Niemann-Pick di tipo C è un’affezione a trasmissione autosomica recessiva causa di disordini neuro-viscerali. Viene classificata rara in quanto caratterizzata da un’incidenza pari a 1:120.000 nati vivi. Di fatto, a causa di questa esigua rappresentazione a livello della popolazione, i dati in possesso dei clinici a favore di strategie terapeutiche volte alla sua risoluzione risultano anco-ra oggi insufficienti. Sono stati proposti diversi approcci terapeutici volti al trattamento della sintoma-tologia al fine di ottimizzare la qualità di vita dei pazienti, cui contemporaneamente vengono affian-cati studi con l’obiettivo di individuare una terapia definitiva. Fondamentale risulta l’identificazione di strumenti diagnostici atti a consentire una diagnosi precoce e un trattamento tempestivo evitando che l’affezione sfoci in una netta e irreversibile disabilità del paziente. La sindrome è classificata in funzione del meccanismo eziopatogenetico cui è correlata. Vengono infatti distinte tre principali tipo-logie: A, B e C. Le prime due sono correlate ad un deficit enzimatico: l’enzima lisosomiale acido sfingomielinasi deputato alla metabolizzazione della sfingomielina, se carente, non ne consente la metabolizzazione, di conseguenza tale sostanza si accumula a livello della cellula determinandone la morte. Il tipo C, oggetto del presente lavoro, è invece dipendente da un alterato trasporto di lipidi causa di un accumulo di colesterolo e glicosfingolipidi in diversi tessuti. L’elevata disabilità del pa-ziente ed il conseguente decesso sono correlati al coinvolgimento del Sistema Nervoso Centrale. Le cause alla base di tale manifestazione sono da ricercarsi in una mutazione a carico di due geni: NPC1 (nel 95% dei casi) e NPC2. Questi codificano per due proteine responsabili del processa-mento dei lipidi a livello lisosomiale. La presente Tesi è focalizzata sui principali meccanismi noti e ipotizzati alla base di tale patologia, sugli approcci terapeutici e diagnostici attualmente in uso e pro-posti allo scopo di migliorare la diagnosi precoce e sugli strumenti impiegati nella terapia di tale pato-logia.