Regolazione dell'espressione di RACK1 in cellule di carcinoma mammario

È noto che cambiamenti nei livelli della proteina RACK1 sono direttamente correlati ad alterazioni delle funzioni fisiologiche che favoriscono l'acquisizione ed il mantenimento di caratteristiche tipiche delle neoplasie maligne, tra cui aumento e deregolazione della proliferazione, acquisizione della capacità di invasione tissutale e metastatizzazione. A questo proposito, è stata osservata una significativa sovraespressione di RACK1 in diversi tipi di cancro, tra cui il tumore al seno. Nello specifico, questo tipo di tumore è molto diffuso e aggressivo a causa delle sue caratteristiche di proliferazione aberrante e migrazione cellulare, che sembrano essere direttamente correlate ad un aumento dell'espressione di RACK1. Analisi dei profili trascrizionale e post-trascrzionale in tumore al seno triplo negativo (TNBC), non-TNBC ed HER2-positivo hanno permesso di identificare RACK1 come il principale biomarcatore tumorale nei tipi di tumore analizzati. È stata infatti evidenziata una correlazione tra la sovraespressione di RACK1 e il peggioramento della prognosi clinica dei pazienti analizzati, suggerendo quindi una correlazione negativa tra l'espressione di RACK1 e grado istologico, stato clinico del tumore e sopravvivenza. A questo proposito, RACK1 è stato descritto come un importante fattore prognostico del carcinoma mammario, poiché risulta maggiormente espresso rispetto ad altri biomarcatori tumorali, tra cui il Recettore degli Estrogeni (ER), Recettore dei Progestinici (PR) ed il recettore HER2. Inoltre, il ruolo di RACK1 come oncomarcatore correlato a prognosi infausta è stato osservato anche in altri tumori, tra cui il carcinoma orale squamocellulare. I dati disponibili suggeriscono quindi, in cellule e tessuti di cancro al seno, una correlazione positiva tra alti livelli di RACK1 e sviluppo del tumore e una correlazione negativa con la sopravvivenza dell'organismo. Lo scopo di questo lavoro è quello di indagare i pathways cellulari coinvolti nella regolazione trascrizionale di RACK1 in cellule di tumore al seno ER-positivo post-menopausa che sembra essere un buon modello cellulare di carcinoma mammario, mostrando come influisca sulla proliferazione di questa linea cellulare tumorale, e di identificare quale sia il pathway proliferativo in cui RACK1 risulti maggiormente implicato. I nostri dati suggeriscono un coinvolgimento di RACK1 nel pathway di PI3K/Akt e una diminuzione della proliferazione cellulare correlata alla riduzione dei livelli di RACK1 a seguito di un blocco del ciclo cellulare in fase G1/ a causa della mancata formazione del complesso RACK1-MCM7 e della sua traslocazione nel nucleo. Il potenziale oncogenico di RACK1 sembra sia strettamente correlato alla funzionalità di MCM7, nei confronti del quale la scaffold ha il compito di reclutarlo in prossimità della cromatina promuovendone la fosforilazione attraverso la formazione del complesso MCM7/RACK1/Akt. MCM7 prende parte al complesso MCM2-7 che viene reclutato sulla cromatina, legando ORC (origin recognition complex) e le elicasi Cdt1 e cdc6, a formare il complesso Pre-RC (Pre-replication) durante la fase G1, dando inizio alla replicazione del DNA e favorendo di conseguenza la proliferazione cellulare.