Development of eutectic mixtures to enhance transdermal permeation of Lidocaine.

Lidocaine is a weak base that belongs to the class of local anesthetics. The purpose of this work was the development of a new formulation which could enhance lidocaine transdermal absorption. Appropriate equilibrium between hydrophilicity and lipophilicity should be considered for this kind of formulation. In this sense, the formation of molecular combination of lidocaine with dicarboxylic acids can be seen as a valuable method for tuning the physiochemical properties of the drug and finding the most suitable balance between solubility and permeation. The drug was combined with dicarboxylic acids and a new eutectic mixture with azelaic acid was found. A range of lidocaine-azelaic acid binary mixtures were melted together, cooled, and characterized. Composition/melting point phase diagram was determined by DSC and FT-IR analysis was used to evaluate the nature of the interaction. Hydrogen bonding interaction was evaluated as the primary mechanism by which the dicarboxylic acid formed binary eutectic mixture with lidocaine and LA 1:1 was assessed as the best ratio for further investigation. The permeation of lidocaine across synthetic membrane from a gel of the mixture was measured and compared to the flux of a gel of lidocaine hydrochloride. The results showed that the model formulation of the mixture LA 1:1 did not enhance lidocaine permeation across the Strat-MⓇ membrane, since better absorption was found for the gel of LDHCl. Nonetheless, further investigation is required in order to assess the role of azelaic acid as a permeation enhancer.

Sviluppo di miscele eutettiche per promuovere l'assorbimento cutaneo di Lidocaina. La lidocaina è una base debole che appartiene alla classe degli anestetici locali. Il presente lavoro mirava allo sviluppo di una nuova formulazione per migliorare l’assorbimento cutaneo della lidocaina. In tal senso, la combinazione tra lidocaina e acidi dicarbossilici può essere vista come un valido metodo per modificare le caratteristiche fisico-chimiche del farmaco e trovare il giusto equilibrio tra idrofilia e lipofilia. Il farmaco è stato quindi combinato con diversi acidi dicarbossilici e una nuova miscela eutettica con l’acido azelaico è stata identificata. Le due componenti (LD e AZ) sono state successivamente combinate in diversa proporzione e le varie miscele sono state caratterizzate. Le analisi DSC hanno permesso di determinare diagrammi di fase e gli studi FT-IR sono stati utilizzati per studiare la natura dell’interazione. È stato trovato che alla base della formazione delle miscele eutettiche c’era la formazione di legami idrogeno tra la base e l’acido, in quanto studi NMR e IR hanno confermato l’assenza di un’interazione di tipo ionico, nonostante la differenza di pKa tra l’acido e la base fosse sufficiente per prevedere la ionizzazione delle componenti. In particolare, nella formazione di legami idrogeno erano coinvolti il gruppo ossidrilico dell’acido con il gruppo carbonilico della lidocaina, e l’ N-H ammidico della base con il gruppo carbossilico dell’acido azelaico. L’interazione è stata trovata massima nella miscela LA 1:1 (lidocaina-acido azelaico in combinazione 1:1), la quale è stata identificata come la più promettente per gli studi di permeabilità. La suddetta miscela, infatti, si presentava come un liquido viscoso e le analisi diffrattometriche hanno rivelato la natura amorfa del composto. La formazione di miscele eutettiche è uno dei metodi più utilizzati per migliorare la permeabilità dei farmaci. Tali miscele, infatti, presentano un punto di fusione più basso di quello dei componenti presi individualmente e, di conseguenza, una migliore permeabilità. LA 1:1, quindi, è risultata una nuova valida formulazione per migliorare l’assorbimento cutaneo della lidocaina e, per valutarne l’efficacia, sono stati condotti studi di permeabilità utilizzando una membrana sintetica e comparando l’assorbimento indotto dalla miscela a quello promosso da un gel di lidocaina cloridrato. Tali studi hanno previsto l’utilizzo di una cella di Franz in condizioni controllate. I risultati hanno tuttavia dimostrato che la formulazione scelta per la miscela LA 1:1 non ha indotto un aumento della permeabilità della lidocaina, in quanto la quantità di farmaco permeata è risultata più elevata per il gel di LDHCl. D’altro canto, studi di letteratura hanno precedentemente riportato che l’acido azelaico è in grado di agire come promotore di permeabilità agendo sui lipidi dello strato più esterno dell’epidermide, lo strato corneo. Di conseguenza, ulteriori studi sono necessari per valutare l’effetto dell’acido azelaico in combinazione con la lidocaina nella miscela eutettica sulla cute.