SINTESI DI NUOVI AGENTI ANTIMALARICI DERIVATI DA TAZOPSINA

Malaria is a fatal infectious disease, originating from a parasite of the genus Plasmodium, transmitted by a bite of mosquito named Anopheles. The infection spreads in two phases: first, a hepatic phase which is asymptomatic and silent, and secondly a blood phase which is symptomatic and responsible for the damages. Today, the most of the existing antimalarials drugs target only the blood phase, which is associated to the appearance of resistance. Therefore, the objective of the work carried out in the Laboratory of Pharmacognosy UMR CNRS 8038 CiTCoM of the University Paris Descartes presented in this thesis is the synthesis of new series of alkaloids derivatives from Dextromethorphan (DXM) and likely to have a selective antimalarial activity on the hepatic phase of Plasmodium. In this approach, a pharmacomodulation around the DXM skeleton was envisaged by modification the nitrogen position. Starting from commercial DXM, a two-steps procedure allowed to generate a small library of DXM analogs derivatives on the nitrogen position. All the compounds were isolated and purified, and their structure resolved by NMR and MS analysis. The biological evaluation of these compounds is ongoing.

La malaria è una malattia infettiva mortale, originata da un parassita del genere Plasmodio, trasmessa da una puntura di zanzara della specie Anopheles. L'infezione si diffonde in due fasi: la prima è una fase epatica asintomatica e silenziosa, mentre la seconda è una fase ematica sintomatica e responsabile dei danni. Oggi, la stragrande maggioranza parte dei farmaci antimalarici esistenti agisce solo la fase ematica, che è associata alla comparsa di resistenza. Pertanto, l'obiettivo del lavoro svolto nel Laboratorio di Farmacognosia UMR CNRS 8038 CiTCoM dell'Università Paris Descartes oggetto di questa tesi è la sintesi di nuove serie di derivati degli alcaloidi del destrometorfano (DXM) per individuare molecole ad attività antimalarica selettiva per la fase epatica di Plasmodio falciparum. Con questo approccio, è stata prevista una farmaco-modulazione sullo scheletro DXM modificando la posizione dell'azoto. A partire dal DXM commerciale, una procedura di sintesi in due passaggi ha permesso di generare una piccola libreria di derivati analogici del DXM sulla posizione dell'azoto. Tutti i composti ottenuti sono stati isolati, purificati e la loro struttura è stata risolta mediante analisi NMR e MS. La valutazione biologica di questi composti è in corso