Unravelling the role of Niaspan in peripheral nerve regeneration. (Studio sul ruolo del Niaspan nella rigenerazione nervosa periferica.)

CharcotMarieTooth (CMT) neuropathies are highly heterogeneous disorders caused by mutations in more than 70 genes, with no available treatment. Thus, it is difficult to envisage a single suitable treatment for all pathogenetic mechanisms. Axonal Neuregulin 1 (Nrg1) type III drives Schwann cell myelination and determines myelin thickness by ErbB2/B3-PI3KAkt signaling pathway activation. Nrg1 type III is inhibited by the a-secretase Tace, which negatively regulates PNS myelination. We hypothesized that modulation of Nrg1 levels and/or secretase activity may constitute a unifying treatment strategy for CMT neuropathies with focal hypermyelination as it could restore normal levels of myelination. So, we wanted to evaluate the effect of Niaspan, a FDA-approved drug known to enhance TACE activity, on nerve generation and myelination in Mtmr2 mice, a model of CMT4B1 with myelin outfoldings. We induced a sciatic nerve crush injury on Mtmr2 mice and we firstly observed that Mtmr2-/- mice had a delay in nerve regeneration as compare to WT mice both at T21 and at T45 (respectively 21 and 45 days after crush damage). Then, we administered Niaspan 160mg/kg/day by i.p. injections to Mtmr2 mice for 45 days and valued its effects on the regeneration process. From neurophysiological and morphometric analyses we deduced that Niaspan does not affect negatively NCVs (these results instead corroborated the regeneration defect observed in Mtmr2 KO at the morphological level, as the nerve conduction velocity was decreased in Mtmr2 KO as compared to control) and that it does not interfere on nerve regeneration and remyelination. This is a crucial information in the perspective of a clinical translation of this strategy.

Charcot-Marie-Tooth (CMT) è una neuropatia ereditaria che comprende un eterogeneo gruppo di patologie caratterizzate da mutazioni di circa 70 geni diversi, senza ancora un trattamento preciso. La Neuregulina 1 assonale di tipo III controlla il processo di mielinizzazione delle cellule di Schwann ed è inibita dalla-secretasi TACE, che inibisce la mielinizzazione del SNP. Perciò si ipotizza che attraverso la modulazione della NRG1 e/o dellattività enzimatica di TACE si possa trattare efficientemente le CMT con focale ipermielinizzazione, come ad esempio la CMT4B1, normalizzando i valori mielinici. CMT4B1, in particolare, è causata da una mutazione del gene MTMR2 (myotubularin-related 2), che comporta morfologicamente la presenza dei cosiddetti outfoldings, infoldings e onion bulbs mielinici. Lo scopo del nostro trial è stato quello di valutare lefficacia del farmaco Niaspan (già approvato dalla FDA), noto per aumentare lattività enzimatica di TACE, sulla rigenerazione assonale e sulla rimielinizzazione sui modelli murini Mtmr2. Perciò, abbiamo indotto un danno definito crush ai nervi sciatici degli animali ed è stato osservato che i topi KO evidenziavano un ritardo del processo rispetto a quelli WT. Successivamente, abbiamo iniziato il trattamento di somministrazione del Niaspan (160 mg/kg ogni giorno tramite iniezioni intra peritoneali) per 45 giorni e abbiamo studiato i processi di rigenerazione e di rimielinizzazione. Dalle analisi morfologiche e neurofisiologiche si evince, rispettivamente, che non interferisce sulla rigenerazione nervosa e che il trattamento con il farmaco non influisce negativamente sulla velocità di conduzione (anzi è stato possibile confermare che il topo Mtmr2 KO non trattato, avendo un ritardo nel processo di rigenerazione come era già stato dedotto dalle analisi morfologiche della baseline, presenta valori di NCV ridotti rispetto al controllo). Questa è una informazione cruciale per una futura traslazione della nostra strategia dalla ricerca al paziente.