Osteoporosi: attualità e prospettive future nel trattamento farmacologico della ladra di ossa

Aim of the thesis is to highlight the problem of osteoporosis (OP), which represents a very worrying aspect is the high number of parties involved, both for the enormous economic and social costs related to patient management fractured. Although the prophylaxis and prevention of non-pharmacological bone loss remains the irreplaceable cornerstone of therapy, the thesis aims to illustrate aspects of both well-established drug therapies is the most recent studies aimed at finding new approaches for the treatment of this disease. In pharmacological therapy it is possible to identify two classes of drugs that are distinguished by the different mechanism of action: the anti-resorption drugs and the anabolic agents. Among the anti-resorption drugs, bisphosphonates are the most commonly used for the OP treatment. Despite their approval and distribution, a number of potential side effects have been identified and adherence to therapy by the patient remains poor. This has moved the research to new pharmacological approaches and led to the development of denosumab: monoclonal antibody, fully human IgG2. Also as part of the much debated anti resorption drugs were cases related to the use of estrogen replacement therapy, the SERMs, calcitonin and strontium ranelate. It has therefore come to the identification of another potential strategy for use in the treatment of OP based on the inhibition of cathepsin K, lysosomal protease involved in bone remodeling. Including anabolic agents, which act by increasing bone formation, teriparatide, a human parathyroid hormone fragment is cited (PTH [1-34]). Currently new anabolic agents are under investigation: is the system Wnt-β catenin what now considered the most important in the activation dell'osteoblastogenesis. There are natural inhibitors of the Wnt system that have been identified, considered the target date for the establishment of new therapies. Noteworthy is the case of sclerostin, a glycoprotein secreted by bone cells that was identified only about ten years ago as an inhibitor of Wnt system. Despite these promising results arising from human studies, many important questions about the use of new pharmacological agents remain to be answered, and before these classes of drugs can be introduced into clinical practice, further studies to provide answers to these questions are necessary.

Obiettivo della tesi è quello di mettere in luce il problema dell’osteoporosi (OP) che rappresenta un aspetto molto preoccupante sia per l’elevato numero di soggetti coinvolti, sia per gli enormi oneri economici e sociali legati alla gestione del paziente fratturato. Seppure la profilassi e la prevenzione non farmacologica della perdita di massa ossea rimangano il caposaldo insostituibile della terapia, la tesi si propone di illustrare gli aspetti relativi sia alle terapie farmacologiche già consolidate sia agli studi più recenti atti alla ricerca di nuovi approcci destinati al trattamento di tale patologia. Nell’ambito della terapia farmacologica è possibile individuare due classi di farmaci che si distinguono per il differente meccanismo d’azione: i farmaci antiriassorbimento e gli agenti anabolizzanti. Tra i farmaci antiriassorbimento, i bifosfonati risultano essere i più comunemente usati per il trattamento dell’OP. Nonostante la loro approvazione e diffusione, un certo numero di potenziali effetti collaterali sono stati identificati e l’aderenza alla terapia da parte del paziente rimane scarsa. Questo ha mosso la ricerca verso nuovi approcci farmacologici e ha portato allo sviluppo di denosumab: anticorpo monoclonale di tipo IgG2 completamente umano. Sempre nell’ambito dei farmaci antiriassorbimento molto dibattuti sono stati i casi relativi all’utilizzo della terapia estrogenica sostitutiva, dei SERMs, della calcitonina e del ranelato di stronzio. Si è dunque giunti all’individuazione di un’altra potenziale strategia utilizzabile nel trattamento dell’OP basata sull’inibizione della catepsina K, proteasi lisosomiale coinvolta nel rimodellamento osseo. Tra gli agenti anabolizzanti, che agiscono aumentando la formazione dell’osso, viene citata la teriparatide, un frammento dell’ormone paratiroideo umano (PTH [1-34]). Attualmente nuovi agenti anabolizzanti sono oggetto d’indagine: è il sistema Wnt‐β catenina quello ad oggi considerato il più importante nell’attivazione dell’osteoblastogenesi. Esistono degli inibitori naturali del sistema Wnt che sono stati identificati, considerati oggi dei target per la costituzione di nuove terapie. Degno di nota è il caso della sclerostina, una glicoproteina secreta dagli osteociti che è stata identificata solo una decina di anni fa come inibitore del sistema Wnt. Nonostante questi promettenti risultati derivati dagli studi sull’uomo, molte domande importanti sull’uso di nuovi agenti farmacologici restano irrisolte e prima che queste classi di farmaci possano essere introdotti in pratica clinica, sono necessari ulteriori studi per fornire risposte a tali interrogativi.