"Il blocco dei canali KCa3.1 nelle cellule microgliali: nuova strategia terapeutica nella cura del glioblastoma"

KCa3.1 is a Ca2+-activated K+ channel expressed exclusively by microglial and endothelial cells in the healthy brain. It is known that glioblastoma-associated microglia undergoes a specific activation that let it acquire an anti-inflammatory and pro-tumoral phenotype, the so-called M2-like status, and nowadays a promising strategy to fight the disease seems to be trying to switch this activation towards a more pro-inflammatory, and anti-tumoral, phenotype, the M1-like one. We found that the inactivation of KCa3.1 addressed microglia profile towards a M1-like phenotype, silencing the tumor-induced M2 microglia activation. Using a specific inhibitor of the channel, TRAM-34, we demonstrated an increased expression of M1-related genes and a reduced expression of the M2 specific genes; moreover, TRAM-34 reduced all glioma-induced microglia functions, such as migration, invasion and phagocytosis, all related to a M2-like activation. We further found that KCa3.1 is over-expressed in M2-polarized microglia, being down-regulated in M1 microglia. We also demonstrated that KCa3.1 block reduces FAK and AKT phosphorylation in microglial cells stimulated by glioma conditioned medium, describing one of the possible mechanisms involved in M2/M1 microglia switching underlying the inhibition of KCa3.1 channels. All together these data led us to suggest that KCa3.1 channels could represent ideal targets to develop new therapeutic approaches in combination with current treatments to better counteract glioblastoma progression.

Il canale KCa3.1 è un canale del K+ Ca2+ attivato, espresso esclusivamente dalle cellule microgliali e endoteliali nel cervello sano. E’ noto che la microglia associata al glioblastoma subisce un’attivazione specifica che la porta ad acquisire un fenotipo anti-infiammatorio e pro-tumorale, il cosiddetto fenotipo M2; una promettente strategia per combattere la malattia sembra essere quella di far si che l’attivazione avvenga verso il fenotipo pro-infiammatorio e anti-tumorale, cioè verso il fenotipo M1. Abbiamo scoperto che l’inattivazione dei canali KCa3.1 indirizza la microglia verso il fenotipo M1, silenziando l’attivazione del fenotipo M2. Utilizzando un inibitore specifico del canale, il TRAM-34, abbiamo dimostrato che si ha un aumento dell’espressione dei geni correlati al fenotipo M1 e una ridotta espressione dei geni specifici del fenotipo M2; inoltre il TRAM-34 ha ridotto tutte le funzioni microgliali indotte dal glioblastoma, come la migrazione e la fagocitosi, attività relative all’attivazione del fenotipo M2. Abbiamo inoltre scoperto che il canale KCa3.1 è over-espresso nella microglia polarizzata verso il fenotipo M2, mentre il canale risulta essere dow-regolato nel fenotipo microgliale M1. Attraverso questo studio è stato possibile dimostrare che il blocco del canale KCa3.1 riduce la fosforilazione di FAK e di Akt nelle cellule microgliali stimolate dal mezzo condizionato dal glioma, questo può descrivere uno dei possibili meccanismi coinvolti nella fenotipizzazione microgliale legata all’inibizione dei canali KCa3.1, i quali potrebbero rappresentare dei target ideali per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici in combinazione con gli attuali trattamenti per contrastare la progressione del glioblastoma.