I FARMACI BIOTECNOLOGICI PER IL TRATTAMENTO DEL DIABETE MELLITO

Diabetes is a chronic metabolic disease caused by the presence of high blood glucose levels, a condition known as hyperglycemia. Unfortunately, the prevalence of this disease is expected to increase sharply globally, reaching 700 million estimated cases, that means doubling the number of currently affected individuals. Although different types of diabetes have been characterized, the most common ones are type 1 diabetes mellitus (DMT1), in which insulin production is insufficient and represents about 10% of the cases, and type diabetes mellitus 2 (DMT2), in which cells are unable to use insulin correctly and represents the most common form, prevailing over 90% of diabetics. This Degree Thesis addresses the issue of diabetes from the point of view of pharmacological treatment; more precisely, the goal is to present an overview of the most recently developed therapies for the control of glycaemia, focusing mainly on biological drugs directed towards specific targets relevant for the control of the disease. At first, the role of insulin-glucagon pancreatic hormones, which represents the major control system of the glucose metabolism, is discussed. The main function of insulin is to reduce blood sugar by stimulating glucose uptake into the cells; the action of glucagon is opposed. In fact, it increases blood sugar by stimulating the degradation of glycogen and the release of glucose. In the first part of the current Thesis, the molecular mechanisms, which are triggered by the hormone binding to its receptor on different tissues, are reported referring mainly to their effects on the control of blood glucose levels. Concerning the specific therapy for DMT1, at the state of the art, a definitive cure leading to patient healing doesn’t exist, and the indicated treatment is the insulin substitution therapy, which is based on the administration of exogenous insulin. Therapeutic insulin is produced by the pharmaceutical companies through recombinant DNA biotechnologies. A notable complication for patients, making their adherence to insulin therapy very hard from a practical point of view, was due to the need for multiple daily administration: in this sense, research and medical breakthroughs lead to countless progresses, and nowadays several types (analogues) of human insulin have been developed, including fast-acting prandial insulins, such as Lispro, Aspart and Glulisine, intermediate-acting neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin, and long-acting slowly absorbed insulins, such as Glargina, Detemir , Deglutec, etc. In relation to the treatment of DMT2, the more traditional therapies are being replaced by novel and more recently developed biological drugs. Among these, the inhibitors of the renal glucose transporter (SGLT-2) are worthy of note, but above all the so-called incretin-mimetic drugs, which simulate the function of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1), the main incretin that stimulates the production of insulin after food ingestion. This class of antidiabetic drugs includes both the GLP-1 receptor agonists (GLP-1 RAs), including exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, and others, and the inhibitors of the dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4), the enzyme responsible for GLP-1 degradation. Finally, the problems related to costs of diabetes for a national health system are discussed, suggesting the need to define and follow a strategy in order to tackle with the negative health and economic drawbacks of this increasingly common disease.

Il diabete è una malattia metabolica cronica causata dalla presenza di elevati livelli ematici di glucosio, condizione nota come iperglicemia. Purtroppo si prevede un forte aumento della prevalenza di questa malattia a livello globale, fino a raggiungere 700 milioni di casi stimati, pari al doppio del numero degli individui attualmente affetti. Benché vi siano diverse tipologie di diabete, quelle preponderanti e più diffuse sono il diabete mellito di tipo 1 (DMT1), in cui la produzione di insulina è insufficiente e che rappresenta circa il 10% dei casi di diabete, ed il diabete mellito di tipo 2 (DMT2), in cui le cellule risultano incapaci nell’utilizzare correttamente l’insulina e che rappresenta la forma più comune e circa il 90% dei diabetici. Questa Tesi di Laurea affronta la questione del diabete dal punto di vista del trattamento farmacologico; più precisamente, l’obiettivo è quello di presentare una panoramica delle terapie più recentemente sviluppate per il controllo della glicemia, focalizzando principalmente sui farmaci biologici, la cui azione è diretta verso obiettivi specifici chiave per il controllo della malattia. La funzione principale dell’insulina è quella di ridurre la glicemia stimolando l’ingresso del glucosio nelle cellule; l’azione del glucagone è contrapposta, infatti aumenta la glicemia stimolando la degradazione del glicogeno ed il rilascio del glucosio dalle cellule al sangue. I meccanismi molecolari, che vengono innescati a partire dal legame ormone-recettore a livello della superficie delle cellule dei tessuti bersaglio dell’azione, sono riportati nella prima parte della tesi facendo riferimento principalmente ai loro effetti sul controllo della glicemia. Per quanto riguarda la terapia specifica per il DMT1, è noto che non esista una cura definitiva che porti alla guarigione dei pazienti e l’approccio principale è di tipo “sostituivo”, ovvero si basa sulla somministrazione di insulina esogena. L’insulina terapeutica viene prodotta dalle industrie farmaceutiche attraverso le biotecnologie del DNA ricombinante. Una notevole difficoltà per i pazienti, che rendeva l’aderenza alla terapia insulinica molto complicato dal punto di vista pratico, era dovuta alla necessità di una somministrazione multipla durante la giornata: in questo senso la ricerca ha fatto innumerevoli progressi e ad oggi sono stati sviluppati diversi tipi (analoghi) di insulina umana, che includono le insuline prandiali ad azione rapida, come Lispro, Aspart e Glulisina, l’insulina protamina neutra di Hagedorn ad azione intermedia, e le insuline lente con effetto ritardato, come Glargina, Detemir, Deglutec, ecc. Per quanto riguarda invece il trattamento del DMT2, le terapie più tradizionali stanno per essere rimpiazzate da nuovi farmaci biologici sviluppati di recente. Tra questi risultano particolarmente interessanti gli inibitori del trasportatore renale del glucosio (SGLT-2), ma soprattutto i cosiddetti incretino-mimetici, agonisti del glucagon-like peptide-1 (GLP-1), la principale incretina che stimola la produzione di insulina a seguito dell’ingestione di cibo. Questa classe di farmaci include sia gli “agonisti del recettore di GLP-1”, tra cui exenatide, liraglutide, lixisenatide, dulaglutide, ed altri, e gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), l’enzima che degrada il GLP-1. Per ultimo, vengono esposte alcune considerazioni sui costi del diabete per un sistema sanitario nazionale, suggerendo la necessità di definire e seguire delle strategie sempre più efficienti per mitigare le ripercussioni negative di salute ed economiche di questa malattia sempre più comune.