New architecture of neural amplifier for active microelectrode arrays in electrophysiological systems

In an automated in vitro electrophysiology system, the ability to analyze individual neurons and acquire discrete spike information of a large population of neurons simultaneously would be beneficial. Neurons communicate with each other using electrical signals called action potentials. Thus, analyzing the action potentials generated by individual neurons may promote our understanding of the functioning of the brain. In order to do this, dense active microelectrode arrays have been designed in the last years, which attempt to match the feature size and density of the neural networks. In these arrays, in situ recording amplifiers that occupy very small area and consume very little power are combined with other signal-conditioning circuits to enable these high density recordings. However, some challenges still remain to achieve even higher active-electrode densities when using traditional amplifiers topologies. In this thesis, a new architecture of neural amplifier for active microelectrode arrays in electrophysiological systems is presented, which exhibit a large dynamic range to deal with both extracellular (low amplitude) and intracellular (high amplitude) signals. Besides traditional low noise, low power and small area requirements, this amplifier also targets to keep a good operation when combined with other sensing or stimulation techniques. The work presented here included a literature study of the electrophysiological applications and the current passive and active MEA configurations. After this, the limits and drawbacks of these configurations have been identified and new architectures of neural amplifiers have been studied. A voltage-to-frequency (VFC) converter architecture was chosen for this design due to its potentially high dynamic range and its capability to avoid saturation effects during simultaneous stimulation. The literature on VFCs has been then studied and two proof of concept circuits have been designed, of which the second achieves a sensitivity of 1.7MHz/V, an input-referred noise of 34µVrms, a total power consumption of 18.75µW and an area of 50x50µm2. Finally, several possible telemetry techniques have been explored in order to interface with this VFC amplifier and to enable the data demodulation and transmission. The work presented in this thesis proposes an innovative approach towards the design of high-density microelectrode arrays and may provide new opportunities to enable massively-parallel and long-term intracellular recording for fundamental electrophysiology and drug screening.

Nuova Architettura di Amplificatore di segnali Neurali per una Matrice di Microelettrodi Attivi in sistemi Elettrofisiologici. In elettrofisiologia, per realizzare un sistema in vitro automatizzato, sarebbe vantaggioso avere la capacità sia di analizzare i singoli neuroni, sia di acquisire contemporaneamente segnali discreti su una grande popolazione di neuroni. I neuroni comunicano tra loro mediante segnali elettrici chiamati potenziali di azione. Quindi, analizzare i potenziali d'azione generati dai singoli neuroni può migliorare la nostra comprensione del funzionamento del cervello. Per fare questo, negli ultimi anni, sono state progettate matrici di microelettrodi attivi che mirano a raggiungere la dimensione caratteristica e la densità delle reti neurali. In queste matrici, circuiti di condizionamento di segnale sono combinati con amplificatori in situ che occupano un’area molto ridotta e consumano pochissima energia, per permettere una registrazione di segnale ad alta densità. Tuttavia, oggigiorno, la sfida è quella di raggiungere una densità sempre più elevata di elettrodi attivi quando si usano topologie di amplificatori tradizionali. In questa tesi, viene presentata una nuova architettura di un amplificatore neurale per matrici di microelettrodi attivi nei sistemi elettrofisiologici, che presentano una vasta dinamica utile per esaminare sia segnali extracellulari (bassa ampiezza) che intracellulari (grande ampiezza). Oltre ad avere un basso rumore, un basso consumo di potenza e un’area minima, questi amplificatori devono funzionare correttamente quando vengono combinati con altre tecniche di rilevamento e stimolazione. Il lavoro qui presentato include uno studio della letteratura delle applicazioni elettrofisiologiche e delle attuali configurazioni di microelettrodi (MEA) attivi e passivi. Dopo di che, i limiti e gli svantaggi di queste configurazioni sono stati identificati, e sono state studiate nuove architetture di amplificatori neurali. Un convertitore tensione-frequenza (VFC) è stato scelto per questo progetto per il suo potenziale range dinamico e la sua capacità di evitare effetti di saturazione durante una stimolazione simultanea. Quindi, è stato effettuato uno studio sulla letteratura relativa ai VFC e sono stati progettati due diversi VFC, di cui il secondo permette di raggiungere una sensibilità di 1.7 MHz/V, un rumore riferito all’ingresso di 34µVrms, un consumo di potenza totale di 18.75 µW e un’area totale di 50x50µm2. Infine, diverse possibili tecniche di telemetria sono state considerate per permettere l’interfacciamento con il VFC e per consentire la trasmissione e la demodulazione dei dati. Il lavoro presentato in questa tesi propone un approccio innovativo verso la progettazione di matrici di microelettrodi (MEA) ad alta densità, e può fornire nuove opportunità per permettere una registrazione parallela-compatta e intracellulare a lungo termine per l’elettrofisiologia e le analisi anti-doping.