Cortical and subcortical patterns of functional connectivity in patients with chronic cluster headache:a resting-state functional MRI study. Pattern corticali e sottocorticali di connettività funzionale in pazienti con cefalea a grappolo cronica: studio di imaging resting-state con risonanza magnetica funzionale.

Cluster headache (CH) is a stereotyped primary pain syndrome characterized by unilateral severe head and facial pain and accompanied by autonomic manifestations, affecting at least one out of every 4,000 individuals among the general population. As accumulated evidence now points to a key role for central, rather than peripheral, triggers for the pain attacks in most primary headaches with autonomic features, possible pathophysiological mechanisms involving the posterior hypothalamus, as well as other regions of the CNS involved in nociception and pain modulation have become privileged objects of investigation. Neuroimaging has broadened our pathophysiological view of cluster headache and other forms of trigeminal autonomic cephalalgia and led to treatment by deep brain stimulation of the hypothalamus. Recent studies are increasingly adopting novel imaging approaches and methods of analysis that aim to overcome the difficult task of extracting meaningful activity-related signal from “noisy” brain areas located in close vicinity to major arteries and adjacent to cerebrospinal fluid filled spaces. The present work focuses on the observation of the functional connectivity of cortical and subcortical regions, namely the upper brain stem and the adjacent diencephalic territories, in patients with chronic cluster headache recruited from a tertiary care headache center, relying on a resting-state neuroimaging paradigm based on blood-oxygen-level dependent fMRI. Using resting-state fMRI we have investigated 17 patients with chronic CH outside attacks and compared them with a sample of 16 healthy volunteers. One patient experiencing a CH attack during the scanning session had functional MR scans taken both before and during the attack. In the interictal patient group we have inspected the default mode network (DMN), the most well known cortical fingerprint of functional connectivity, using independent component analysis (ICA). For the patient who experienced the CH attack, we performed a single-subject seed-based functional connectivity analysis on brain stem regions. Our results show that patients outside attacks present decreased fluctuations in the DMN, in particular in the precuneus. As for the patient who underwent an attack, by comparing the two conditions we observed changes in the functional connectivity among several subcortical areas, in particular between the hypothalamus ipsilateral to the attack and the sensory trigeminal nerve nuclei and the periaqueductal grey matter. Such single-case findings call for a larger scale study including inter-subject and inter-group comparisons, which will require the implementation of suitable processing steps, in particular for the normalization of brain stem volumes.

La cefalea a grappolo è una sindrome dolorosa primaria stereotipata caratterizzata da un forte dolore alla testa e al volto a cui si accompagnano manifestazioni autonomiche; essa colpisce almeno uno su 4 mila individui nella popolazione. Dal momento che i dati sperimentali inducono ad ipotizzare per la maggior parte delle cefalee primarie un'eziopatogenesi di natura centrale, piuttosto che periferica, oggetto priviegiato dell'indagine sperimentale sono divenuti i possibili meccanismi fisiopatologici che coinvolgono l'ipotalamo posteriore, nonché altre regioni del SNC coinvolte nella nocicezione e nella modulazione delle sensazioni dolorose. Le tecniche di neuroimaging hanno ampliato la nostra prospettiva sulla cefalea a grappolo e su altre forme di cefalea con caratteristiche autonomico-trigeminali, e portato all'introduzione della terapia basata sulla stimolazione profonda dell'ipotalamo. Studi recenti si servono in maniera crescente di nuovi approcci di imaging e metodi di analisi che mirano a superare le difficoltà intrinseche all'estrazione di segnale correlato all'attività cerebrale da regioni dell'encefalo interessate da elevato rumore poiché site in stretta prossimità con importanti arterie e adiacenti a cavità riempite da liquido cefalorachidiano. Il lavoro di questa tesi è volto all'osservazione della connettività funzionale di regioni sottocorticali, in particolare la porzione superiore del tronco encefalico e i sovrastanti territori diencefalici, in pazienti con cefalea a grappolo cronica reclutati da un centro per la diagnosi e la cura delle cefalee, grazie a un paradigma di neuroimaging basato sulla risonanza magnetica funzionale con contrasto BOLD. Con l'utilizzo della tecnica di risonanza magnetica funzionale resting-state abbiamo analizzato 17 pazienti con cefalea a grappolo cronica fuori dagli attacchi e li abbiamo confrontati con un campione di 16 volontari sani. Per un paziente che è andato incontro a un attacco di cefalea a grappolo durante la scansione abbiamo acquisito dati funzionali sia prima dell'attacco, sia durante lo stesso. Nel gruppo di pazienti senza attacchi abbiamo investigato attraverso l'analisi delle componenti principali (ICA) il default mode network (DMN), il più conosciuto schema corticale di connettività funzionale. Nel paziente con attacco di cefalea a grappolo abbiamo eseguito uno studio di connettività funzionale sulle aree del tronco encefalico basato su regioni seed. I risultati dimostrano una diminuzione delle fluttuazioni nel DMN nei pazienti fuori da attacchi, in particolare nel precuneo. Nel paziente che ha avuto l'attacco, il confronto fra le due condizioni ha evidenziato modificazioni nella connettività funzionale tra diverse aree sottocorticale, in particolare tra l'ipotalamo ipsilaterale all'attacco e i nuclei trigeminali sensitivi e la sostanza grigia periacqueduttale. Tali evidenze preludono a uno studio su più larga scala che comprenda confronti tra soggetti e tra gruppi, per cui sarà necessario implementare passaggi di elaborazione adeguati, in particolare per la normalizzazione volumetrica delle immagini del tronco encefalico.