Studio sugli effetti di un nuovo ligando per i recettori σ2 in linee cellulari tumorali.

I recettori σ sono espressi sia nel sistema nervoso centrale sia in altri tessuti periferici e le loro funzioni nei processi cellulari non state ancora ben definite. Sono da tempo oggetto di studio i recettori σ1, dei quali si conosce la struttura grazie anche alla scoperta e al clonaggio del gene codificante il recettore. Al contrario, il gene codificante per i recettori σ2 non è ancora stato clonato. La loro struttura molecolare risulta essere ancora sconosciuta e ciò ha comportato notevoli difficoltà nello studio di tali recettori. Da studi di binding è stato comunque identificato un sito di legame recettoriale localizzato a livello del componente membranale 1 del recettore per il progesterone (PGRMC1). La messa a punto di radioligandi altamente selettivi per i recettori σ2 e l’utilizzo di sonde fluorescenti hanno ampliato le conoscenze riguardo alla distribuzione cellulare ed ai meccanismi intracellulari attivati da tali recettori. Essi sono sovraespressi in numerose linee tumorali umane ed è stato osservato che alcuni ligandi recentemente sintetizzati possono indurre morte apoptotica mediante meccanismi che coinvolgono la modulazione di Ca2+ citosolico, la regolazione dei livelli di ceramide, sfingolipidi e l’attivazione dello stress ossidativo. A questo proposito, scopo del mio progetto di ricerca è stato quello di valutare mediante tests in vitro la citotossicità del composto di nuova sintesi PV-106, ottenuto presso il laboratorio di ricerca della prof.ssa Collina nel dipartimento di Chimica Farmaceutica dell’Università di Pavia e la cui affinità per il recettore σ2 è stata verificata mediante studi di binding. Il composto è stato saggiato su più linee cellulari tumorali tra cui A549, U373, LNGP, CAPAN-2, U87 e non tumorali (HUVEC) sulle quali sono stati eseguiti tests di tossicità e vitalità cellulare, tests ELISA e Western Blot. Dai dati è emerso che PV-106 ha effetti citotossici significativi alla concentrazione 10 µM, con la diminuzione della proliferazione cellulare, e aumento della sensibilità all’apoptosi come evidenziato dai dati ricavati dai test MTS ed ELISA nelle linee cellulari A549, U373 e HUVEC. PV-106 inoltre, induce la riduzione della fosforilazione ed espressione di alcune protein-chinasi quali , pERK e pAKT, coinvolte nei meccanismi di trasduzione del segnale proliferativo cellulare nel tumore. Saranno tuttavia necessari ulteriori studi per poter approfondire e confermare le proprietà di PV-106 al fine di poterlo candidare come possibile antitumorale.