L'instabilità microsatellitare negli adenocarcinomi del piccolo intestino: analisi clinico-patologica e molecolare di 52 casi

L’adenocarcinoma del piccolo intestino (SBA) è una neoplasia rara, le cui condizioni predisponenti includono patologie immuno-mediate come la malattia celiaca e il morbo di Crohn e condizioni ereditarie come la sindrome di Lynch. I dati circa la frequenza dell’instabilità del DNA microsatellitare (MSI) negli SBA sono scarsi in letteratura e spesso su casistiche con numerosità limitata ed eziologia eterogenea. Lo scopo del nostro studio retrospettivo è stato analizzare la frequenza del fenotipo MSI e le caratteristiche clinico-patologiche, fenotipiche, molecolari e prognostiche associate al risconto di tale fenotipo in una serie di 52 SBA non associati a malattia celiaca e a morbo di Crohn, arruolati attraverso lo “Small Bowel Cancer Italian Consortium”. La prevalenza di MSI è risultata pari al 40%. Tutti gli SBA con MSI mostravano perdita delle proteine del “mismatch repair” (MMRp): perdita combinata di MLH1 e PMS2 in 14 casi, perdita combinata di MSH2 e MSH6 in 3 casi, perdita isolata di MSH6 in 2 casi e perdita isolata di PMS2 in 2 casi. Gli SBA con MSI hanno dimostrato una migliore sopravvivenza cancro-specifica, un maggior infiltrato linfocitario intra-tumorale e una maggiore frequenza di istotipo midollare rispetto ai casi senza MSI. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata invece rilevata fra i due sottogruppi per quanto riguarda età di insorgenza, sesso, grado istologico ed espressione immunoistochimica di citocheratina 20, CDX2, citocheratina 7, PD-L1 e HER2. Fra i casi senza espressione nucleare da parte delle cellule tumorali di MLH1, il 55,5% dimostrava iper-metilazione del promotore di MLH1. Dal presente lavoro di tesi, si può concludere che la prevalenza di MSI negli SBA non associati a malattie infiammatorie immuno-mediate è alta, superiore a quella riportata in letteratura per le neoplasie colorettali (15%). Pertanto, sulla base dei nostri risultati, un approccio di screening universale dell’espressione immunoistochimica delle MMRp, analogo a quello già in atto per il cancro del colon-retto, appare indicato anche per gli SBA, in considerazione del valore prognostico e predittivo del fenotipo MSI. Poiché una frazione degli SBA con MSI (27,8% del totale dei casi MSI) mostra iper-metilazione di MLH1, indicandone una natura sporadica, l’analisi di metilazione del promotore del gene stesso rappresenta uno “step” successivo all’immunoistochimica in caso di SBA con perdita di espressione di MLH1/PMS2. L’analisi “germ-line” dei geni delle MMRp è invece necessaria nei casi di SBA con MSI in cui l’analisi di metilazione di MLH1 sia risultata negativa, così come nei casi di perdita delle MMRp diverse da MLH1, per confermare o escludere una sindrome di Lynch.