Synthesis of Proline-based hydroxamates targeting the zinc-dependent deacetylase LpxC Sintesi degli idrossamati a base di Prolina che mirano alla deacetilasi dipendente dallo zinco LpxC

The bacterial enzyme UDP-3-O-[(R)-3-hydroxymyristoyl]-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC), catalyzing the first committed step of lipid A biosynthesis, represents a promising target in the development of novel antibiotics against Gram-negative bacteria. Structure, catalytic reaction mechanism and regulation of the Zn2+-dependent metalloamidase have been intensively investigated. The enzyme is required for growth and viability of Gram-negative bacteria, displays no sequence homology with any mammalian protein, but is highly conserved in Gram-negative bacteria, thus permitting the development of Gram-negative selective antibacterial agents with limited off-target effects. Several small- molecule LpxC inhibitors have been developed. Inspired by the glycosidic nature of the enzymes natural substrate and based on the structure of lead compound CHIR-090, my synthesis and biological evaluation attempt is to get Proline-based hydroxamate derivatives bearig the lipophilic chain in position 5.

L'enzima UDP-3-O-[(R)-3-hydroxymyristoyl]-N-acetylglucosamine deacetylase (LpxC), catalizzando la prima fase della biosintesi lipidica A, rappresenta un obiettivo promettente nello sviluppo di nuovi antibiotici contro i batteri Gram-negativi. La struttura, il meccanismo di catalitisi e la regolazione della metalloamidasi Zn2+-dipendente sono stati intensamente studiati. L'enzima è necessario per la crescita e la vitalità dei batteri Gram-negativi, non mostra omologia di sequenza con qualsiasi proteina nei mammiferi, ma è altamente conservato nei batteri Gram-negativi, permettendo così lo sviluppo di agenti antibatterici selettivi Gram-negativi con limitati effetti, al di fuori bersaglio. Sono stati sviluppati diversi inibitori dell' enzima LpxC. Ispirato dalla natura glicosidica del substrato naturale dell'enzima e basato sulla struttura del composto di piombo CHIR-090, il mio tentativo di sintesi e di valutazione biologica è quello di ottenere derivati dell'idroxamato basati su Proline che sopportano la catena lipofila in posizione 5.