Modulazione della via di Notch come bersaglio terapeutico nei tumori tripli negativi della mammella

The triple negative breast cancer (TNBC) characteristic is absence about the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR) and absence of over-expression of HER2. Because of these particular characteristics, TNBC is difficult to treat, in fact the modern breast cancer therapy uses the above mentioned receptors as therapeutic targets. The purpose thesis is to describe the Notch pathway, the breast cancer classification (whit particular attention to triple negative subtype), the role of Notch about TNBC, beside to describe available drugs till now to modulate the pathway and the future prospects.

Il tumore al seno “triplo negativo” (TNBC, triple negative breast cancer) è caratterizzato dall’assenza del recettore per gli estrogeni (ER, estrogen receptor), del recettore per il progesterone (PR, progesterone receptor) e dall’assenza di sovra-espressione di HER2. Queste caratteristiche rendono difficile l’approccio terapeutico in quanto i tumori tripli negativi sono privi dei principali bersagli terapeutici ad oggi utilizzati in clinica per combattere i tumori della mammella. Attualmente il pilastro portante della terapia farmacologica di questo sottotipo tumorale rimane la chemioterapia. Inoltre i tumori tripli negativi vengono caratterizzati da grosse dimensioni, alto grado istologico e infiltrato linfonodale al momento della diagnosi e biologicamente risultano molto aggressivi. Le caratteristiche di questo tumore sono correlate ad una prognosi infausta. La via di Notch riveste un ruolo di estrema importanza per quanto riguarda il differenziamento cellulare, la proliferazione, il mantenimento delle cellule staminali nell’adulto e l’apoptosi in molti tessuti, e risulta mutata in circa il 4% dei casi di TNBC (e nel 10% di tutti i tumori al seno). Questo fornisce un bersaglio specifico per i TNBC, e permette la modulazione della via come bersaglio terapeutico. La via di Notch è caratterizzata da notevole complessità, tuttavia i processi proteolitici regolano i passaggi cardine della stessa e permettono l’attivazione dei geni trascritti da Notch. Attualmente sono in fase di sperimentazione diverse classi di farmaci inibitori delle - secretasi, anticorpi monoclonali, polyomavirus enhancer 3, siRNA, decoys e blocking peptides. Le -secretasi e gli anticorpi monoclonali ad oggi hanno dato i risultati più incoraggianti, mostrando un aumento della sopravvivenza dei pazienti nei quali sono stati utilizzati. La tesi descrive le vie di trasduzione del segnale di Notch, prendendo in esame i recettori, i ligandi e le vie con le quali Notch esplica le sue funzioni. Successivamente vengono mostrate le principali classificazioni del tumore della mammella con particolare accortezza del TNBC e i ruoli che Notch riveste in questo sottotipo tumorale. Infine si prendono in esame le principali categorie di farmaci attualmente in fase di studio per la modulazione della via di Notch.