A new compound library for Sigma Receptors modulation with anticancer properties. Design, in silico evaluation and synthesis of key intermediates

The identification of novel ligands for Sigma Receptor modulation, active against neoplastic forms of glioblastoma, has been the final goal of my Master Thesis in Pharmaceutical Chemistry and Technology. The combination of Sigma Receptors and cancer therapy, two fields of main interest in the recent background of medicinal chemistry, has been surprising for its remarkable potential. Starting from results previously obtained by the Medicinal Chemistry Laboratory, coordinated by Prof. Collina at University of Pavia, regarding the identification of a hit compound able to stop the proliferation of neoplastic cells thanks to his pan-affinity towards Sigma Receptors (that means a S1R antagonist and S2R agonist profile), we carried out the lead optimization step of the Drug Discovery process, in collaboration with Prof. Liedl at University of Innsbruck. Our work for the creation and the following in silico evaluation of a compound library derived from the aforementioned active molecule can be resumed in 5 steps: 1) design a scaffold respecting the required molecular properties for the pan-affinity but also introducing a certain degree of structure variability and possibility of further derivatization; 2) design a library, constructed following the criteria of the combinatorial chemistry, derivatizing the scaffolds with different building blocks; 3) scale-up of a synthetic pathway in order to obtain the four chosen intermediates in a gram scale; 4) estimation of the compounds binding free energy towards Sigma 1 Receptor subtype applying protein-ligand binding free energy calculations and pan-affinity evaluation by QSAR analysis; 5) ADME properties prediction, focused on BBB permeability and metabolism, with in silico methods.

Nuovi modulatori dei Recettori Sigma con proprietà anticancro. Disegno, valutazione in silico e sintesi di intermedi chiave La mia tesi di Laurea Magistrale in Chimica e Tecnologia farmaceutiche ha avuto come obiettivo l’identificazione di nuovi modulatori dei recettori Sigma, attivi contro forme neoplastiche di glioblastoma. Nello scenario attuale della chimica farmaceutica, stanno emergendo prepotentemente le potenzialità dei modulatori dei recettori Sigma quali agenti anticancro. Punto di partenza del mio lavoro di tesi sono stati i risultati precedentemente ottenuti dal gruppo di ricerca di Medicinal Chemistry dell’Università di Pavia, coordinato dalla prof.ssa Collina, riguardanti l’identificazione di un hit compound in grado di bloccare la crescita di cellule neoplastiche grazie alla sua affinità nei confronti di entrambi i sottotipi recettoriali Sigma - pan affinity - (in particolare un profilo antagonista per Sigma 1 e agonista per Sigma 2). Il mio progetto ha quindi riguardato, in collaborazione con il Prof. Liedl dell’Università di Innsbruck, la fase di “lead optimization”. Il lavoro, mirato alla creazione e alla successiva valutazione in silico di una libreria di composti derivanti dalla suddetta molecola attiva, può essere riassunto in 5 passaggi: 1) disegno di uno scaffold che rispettasse i prerequisiti della pan-affinity e che allo stesso tempo introducesse il giusto grado di variabilità strutturale e la possibilità di un’ulteriore derivatizzazione; 2) progettazione della libreria, costruita seguendo i criteri della chimica combinatoria, mediante la derivatizzazione degli scaffolds con diversi building blocks; 3) scale-up della sintesi dei quattro intermedi scelti; 4) stima dell’energia libera di legame dei composti rispetto al recettore Sigma 1 mediante protein-ligand binding free energy calculations e valutazione della pan-affinity con analisi QSAR; 5) predizione delle proprietà ADME delle molecole, focalizzata sulla permeabilità della BEE e sul metabolismo, con metodi in silico.