Sintesi di lattami biciclici ottenuti attraverso reazioni di metatesi mediate da etilene e studio preliminare della loro reattività

Le integrine appartengono alla classe dei recettori transmembranali coinvolti nei processi di adesione cellulare e di interazione con le proteine della matrice extracellulare (MEC). Sono glicoproteine eterodimeriche composte da una subunità α ed una β. Attualmente sono noti 18 tipi di subunità α e 8 di subunità β che, combinandosi in vario modo possono dar luogo a 24 diversi recettori integrinici. In particolare, alcuni di questi sono in grado di riconoscere sequenze amminoacidiche specifiche, come nel caso delle integrine αvβ3 e αvβ5 che riconoscono ed interagiscono con la tripletta amminoacidica RGD (Arginina-Glicina-Acido Aspartico). Queste risultano essere sovraespresse in molti tipi di tumori e sulle cellule endoteliali dei vasi neoangiogenici, rappresentando un target di interesse nell’ambito della terapia antitumorale, dell’imaging e del drug delivery. Tra tutti gli inibitori delle integrine αvβ3 e αvβ5, il Cilengitide, ciclopentapeptide recante la sequenza di riconoscimento RGD, ha mostrato in vitro elevata selettività nei confronti del recettore integrinico, scarsa tossicità e una rilevante azione antiangiogenica e antiproliferativa. Tuttavia, le promettenti caratteristiche del Cilengitide sono decadute una volta pubblicati i risultati degli studi clinici condotti in fase III. Al fine di ottenere principi attivi più potenti e ridurre gli effetti collaterali di farmaci citotossici noti, gli studi più recenti si sono concentrati sulla sintesi di bioconiugati che sfruttino la selettività dell’antagonista integrinico per il suo target biologico. Il nostro laboratorio di ricerca da anni è impiegato nella sintesi di inibitori integrinici a struttuta 1-aza-2-oxobiciclo[X.3.0] alcanica, questi si differenziano tra loro per la diversa dimensione dell’anello lattamico, per la configurazione del carbonio quaternario e per la stereochimica della giunzione tra il ciclo a 5 e quello a 6 o 7 termini. I composti a 7 termini, una volta funzionalizzati con la sequenza RGD, si sono rivelati potenti inibitori nanomolari delle integrine αvβ3 e αvβ5. Questo lavoro di tesi si inserisce all’interno di un progetto più ampio finalizzato alla messa a punto e all’ottimizzazione di una via di sintesi che porti all’ottenimento di uno scaffold a struttura biciclolattamica, a cui legare la sequenza di riconoscimento RGD, caratterizzato da un ulteriore sito di funzionalizzazione sfruttabile per la bioconiugazione. (Figura1) Figura 1 Lo scaffold è la struttura molecolare che permette il corretto posizionamento spaziale degli elementi farmacoforici ed è indispensabile per il mantenimento della sequenza RGD nella conformazione corretta ai fini dell’interazione con il target biologico. Lo scopo di questo progetto è l'elaborazione di una via sintetica innovativa che porti all'ottenimento dello scaffold prefissato in minor tempo e con rese maggiori rispetto alle vie di sintesi precedentemente sviluppate nel nostro laboratorio. Durante il periodo di internato di tesi mi sono occupata delll’ottimizzazione e messa a punto delle reazioni che portano all’ottenimento del sistema biciclolattamico a 7 termini e degli aspetti preliminari della successiva funzionalizzazione. In particolare, mi sono concentrata sulla reazione di Cross Enyne Metathesis (CEYM) tra il dipeptide 39 ed etilene. Questa porta all’ottenimento del triene 40 che, per successiva chiusura mediante Ring Closing Enyne Metathesis (RCEYM), ciclizza formando il composto 7,5-fuso 42 recante un sistema dienico sfruttabile per la successiva funzionalizzazione. (Figura 2) Figura 2 Nel presente lavoro verranno anche riportati i risultati preliminari ottenuti nel tentativo di funzionalizzare il doppio legame esociclico del sistema dienico.