Il ruolo della JNK chinasi nella sindrome di Rett: utilizzo del peptide cellula permeabile inibitore di JNK come strategia terapeutica

Rett syndrome (RTT, 1966) is a rare neurodevelopmental disorder that affects mainly girls with an incidence of 1:10.000 and it is included in autism spectrum disorder (ASD). RTT is due in 90% of cases to a mutation of MECP2 gene located on X chromosome, and it’s characterized by a phase of normal development followed by a progressive loss of motor and communicative skills. MECP2 gene is mainly expressed in the central nervous system and it’s involved in the regulation of dendritic spine development and in synaptic plasticity. The mechanisms underlying the syndrome are still unknown, for this reason we set out to investigate the pathways involved in RTT’s associated deficits, finding an implications of MAP-kinase JNK. Males KO MeCP2tm 1.1Bird mice have been identified as animal model for our study, they exhibit a rapid onset and severe disease progression. The behavioral impairments were detected by specific tests such Rotarod and Open Field test and the subsequent biochemical evaluations revealed the involvement of JNK kinase, never described before in this disease, and the related synaptic dysfunction. The kinase role was characterized and deepened by the administration of its specific cell permeable inhibitor, D-JNKI1, assessing its effect both behaviorally and biochemically. Chronic D-JNKI1 treatment resulted in a locomotor impairments recovery and in a restoration of synaptic function in the postsynaptic compartment. Data obtained in this project highlight JNK role in synaptic dysfunction and behavioral impairments associated with Rett syndrome and how the inhibition of this kinase by treatment with D-JNKI1 peptide can represent an innovative and promising therapeutic strategy for the treatment of this disease.

La sindrome di Rett (RTT, 1966) è una patologia rara del neurosviluppo che colpisce quasi esclusivamente le bambine con un’incidenza pari a 1:10.000 ed è inclusa nei disturbi dello spettro autistico (ASD). La patologia è associata nel 90% dei casi a mutazioni a carico del gene MECP2 localizzato sul cromosoma X, ed è caratterizzata da una fase iniziale di normale sviluppo seguita da una progressiva perdita delle capacità motorie e comunicative. Il gene MECP2 è espresso maggiormente nel sistema nervoso centrale ed è coinvolto nella regolazione dello sviluppo delle spine dendritiche e della plasticità sinaptica. I meccanismi alla base della sindrome sono ad oggi ancora sconosciuti, per tale motivo ci siamo proposti di investigare i pathway coinvolti nei deficit associati alla RTT, trovando un’implicazione della MAP chinasi JNK. Abbiamo eseguito i nostri studi utilizzando il modello murino MeCP2tm1.1 Bird, nello specifico su topi maschi KO che presentano una rapida insorgenza e una severa progressione della patologia. I deficit comportamentali sono stati rilevati mediante specifici test quali Rotarod e Open Field e le successive valutazioni biochimiche hanno evidenziato il coinvolgimento della chinasi JNK, mai descritto prima in questa patologia, e la conseguente disfunzione sinaptica ad essa correlata. Il ruolo della chinasi è stato caratterizzato ed approfondito grazie alla somministrazione del suo inibitore specifico cellula permeabile, il D-JNKI1, valutandone l’effetto sia dal punto di vista comportamentale che biochimico. Il trattamento cronico con D-JNKI1 ha determinato un recupero dei deficit locomotori e un ripristino della funzionalità sinaptica nel compartimento post-sinaptico. I dati ottenuti in questo progetto hanno evidenziato il ruolo di JNK nella disfunzione sinaptica e nei deficit comportamentali associati alla sindrome di Rett e come l’inibizione di questa chinasi, mediante il trattamento con il peptide D-JNKI1, possa rappresentare un’innovativa e promettente strategia terapeutica per la cura di questa patologia.