Miglioramento del trattamento del glioblastoma: studio dell'efficacia di Pt(IV)Ac-POA nel superare la resistenza indotta dal cisplatino

Glioblastoma (GBM) remains one of the most malignant and therapeutically challenging brain tumors, primarily due to the lack of effective treatment strategies. This thesis investigates the mechanisms underlying drug resistance in GBM, with a particular focus on DNA damage responses in primary glioblastoma stem cells (GSCs). By employing in vitro analyses, including flow cytometry and viability assays, we evaluated the long-term cytotoxic effects of a fourth-generation platinum prodrug, (OC-6-44)-acetatodiamminedichlorido(2-(2-propynyl)octanoato) platinum(IV), known as Pt(IV)Ac-POA, in comparison to the widely used chemotherapy agent, cisplatin. Our findings reveal distinct differences in the DNA damage response pathways activated by these two chemotherapies, with immunofluorescence studies highlighting the critical role of Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) in the development of resistance to cisplatin-induced cytotoxicity. Notably, Pt(IV)Ac-POA, which combines cisplatin with a Histone Deacetylase Inhibitor (HDACi), seemed to suppress DNA repair mechanisms that contribute to drug resistance. This research provides a proof of concept for the potential of Pt(IV)Ac-POA as a novel therapeutic approach in GBM treatment, offering a promising strategy to overcome the limitations of current alkylating agents.

Il glioblastoma (GBM) rimane uno dei tumori cerebrali più maligni e terapeuticamente difficili da trattare, principalmente a causa della mancanza di strategie terapeutiche efficaci. Questa tesi indaga i meccanismi alla base della resistenza ai farmaci nel GBM, con particolare attenzione alle risposte al danno del DNA nelle cellule staminali primarie di glioblastoma (GSC). Attraverso analisi in vitro, tra cui la citometria a flusso e saggi di vitalità cellulare, abbiamo valutato gli effetti citotossici a lungo termine di un profarmaco al platino di quarta generazione, (OC-6-44)-acetatodiamminediclorido(2-(2-propinil)ottanoato) platino(IV), noto come Pt(IV)Ac-POA, in confronto a un'agente chemioterapico ampiamente utilizzato, il cisplatino. I nostri risultati rivelano differenze significative nei percorsi di risposta al danno del DNA attivati da questi due chemioterapici, con studi di immunofluorescenza che evidenziano il ruolo cruciale della Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP) nello sviluppo della resistenza alla citotossicità indotta dal cisplatino. In particolare, Pt(IV)Ac-POA, che combina il cisplatino con un inibitore delle istone deacetilasi (HDACi), sembra sopprimere i meccanismi di riparazione del DNA che contribuiscono alla resistenza ai farmaci. Questa ricerca fornisce una prova di concetto per il potenziale di Pt(IV)Ac-POA come approccio terapeutico innovativo nel trattamento del GBM, offrendo una strategia promettente per superare le limitazioni degli attuali agenti alchilanti.