Il ruolo della lipogenesi indotta dall’obesità e della disregolazione metabolica nell’adenocarcinoma duttale pancreatico

Lipid metabolism is essential for cellular function and homeostasis, influencing processes such as hormone production, lipid storage and various other processes. The regulation of lipid metabolism and obesity has been connected to the development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (PDAC) in various studies, and has shown the primary players to be Sterol Regulatory Element-Binding Proteins (SREBPs), which is in turn controlled by a complex signaling pathway involving SREBP cleavage-activating protein (SCAP). SCAP acts as a sensor for lipid levels in the cell, activating the SREBP pathway to regulate the expression of the genes involved in lipid metabolic pathways and lipid uptake. The downstream genes effected by SREBPs include HMGCR, LDLRs, and various others. Disruption of this pathway can lead to metabolic dysregulation leading to implications like pancreatitis and the development of pancreatic cancer. This study investigates the role of SCAP in regulating lipid metabolism through the knockdown of SCAP expression in AR42J pancreatic acinar cells using small interfering RNA (siRNA) transfection. We will be addressing various questions with respect to the nature of the SREBP/SCAP signaling pathway and the implications on the downstream genes. We hypothesize that SCAP knockdown will lead to a reduction in the expression of SREBPs and will affect the downstream gene, LDLR. Additionally, we explored the pharmacological inhibition of SREBP/SCAP by Fatostatin treatment and the effects of Atorvastatin treatment, which is a known HMGCR inhibitor, on LDLR and SREBPs. These treatments are expected to modulate the expression of SREBP2 and LDLR, influencing lipid metabolism and glycolytic pathways. Through these investigations, we aim to deepen or knowledge and understanding of SCAP’s role in lipid metabolism and glycolytic pathways, highlighting its potential as a therapeutic target in PDAC.

Il metabolismo dei lipidi è essenziale per la funzione cellulare e l'omeostasi, influenzando processi come la produzione di ormoni, l'immagazzinamento dei lipidi e altri vari processi. La regolazione del metabolismo dei lipidi e dell'obesità è stata collegata allo sviluppo dell'adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) in diversi studi, identificando i principali attori come le proteine leganti elementi sterolici regolatori (SREBPs), le quali sono controllate da una complessa via di segnalazione che coinvolge la proteina di attivazione del taglio di SREBP (SCAP). SCAP agisce come un sensore dei livelli di lipidi nella cellula, attivando la via SREBP per regolare l'espressione dei geni coinvolti nei percorsi metabolici dei lipidi e nell'assorbimento dei lipidi. I geni a valle influenzati dagli SREBP includono HMGCR, LDLR e altri. La disfunzione di questa via può portare a disregolazioni metaboliche, con implicazioni come la pancreatite e lo sviluppo del cancro pancreatico. Questo studio indaga il ruolo di SCAP nella regolazione del metabolismo dei lipidi mediante la riduzione dell'espressione di SCAP nelle cellule acinose pancreatiche AR42J utilizzando la trasfezione con RNA interferente (siRNA). Affronteremo diverse domande riguardo alla natura della via di segnalazione SREBP/SCAP e le implicazioni sui geni a valle. La nostra ipotesi è che la riduzione di SCAP porti a una riduzione dell'espressione degli SREBP e influenzi il gene a valle LDLR. Inoltre, esploreremo l'inibizione farmacologica della via SREBP/SCAP tramite il trattamento con Fatostatin e gli effetti del trattamento con Atorvastatina, un noto inibitore di HMGCR, su LDLR e SREBP. Ci si aspetta che questi trattamenti modulino l'espressione di SREBP2 e LDLR, influenzando il metabolismo dei lipidi e le vie glicolitiche. Attraverso queste indagini, miriamo a approfondire la nostra conoscenza e comprensione del ruolo di SCAP nel metabolismo dei lipidi e nelle vie glicolitiche, evidenziando il suo potenziale come target terapeutico nel PDAC.