Ocrelizumab: nuovi possibili meccanismi molecolari nella sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è una patologia autoimmune caratterizzata da demielinizzazione, neuroinfiammazione e danno neuronale. L’alterata regolazione della risposta immunitaria porta diverse cellule, tra cui i linfociti T e B, i macrofagi e la microglia attivata, ad attaccare molecole self come la mielina, determinando una diminuzione della conduzione nervosa e neurodegenerazione. Si tratta di una patologia complessa, con un’eziologia a cui concorrono fattori ambientali e genetici e caratterizzata da sintomi diversi in base alle aree del sistema nervoso centrale che vengono colpite. Attualmente, i trattamenti comprendono farmaci per il controllo dell’infiammazione (corticosteroidi) e le cosiddette disease modifying therapies che agiscono sui principali processi patogenici diminuendo il rischio di ricadute e/o rallentando la progressione della malattia. Tra queste ultime terapie, negli ultimi anni sono stati particolarmente presi in considerazione i farmaci diretti contro i linfociti B che sembrano agire anche su altri pathways intracellulari. In questo contesto, il presente studio ha avuto come scopo quello di esaminare nuovi possibili meccanismi d’azione dell’anticorpo monoclonale ocrelizumab (OCR) che ha come bersaglio la proteina CD20 localizzata sulla superficie delle cellule B. In particolare, poiché la neuroinfiammazione e lo stress ossidativo sono due eventi peculiari nella patogenesi della malattia, sono state considerate due cascate proteiche: PKC- βII/ HIF-1α / VEGF, implicata nella neuroinfiammazione, e HuR/ MnSOD e HSP70, implicata nella risposta allo stress ossidativo. Queste due cascate proteiche sono state analizzate tramite western blotting effettuato su cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC) provenienti da pazienti affetti da SM, in cura presso l’Istituto “C.Mondino” di Pavia, sia prima del trattamento (T0) che dopo 12 mesi di esposizione a OCR (T12), e da controlli sani. Per quanto riguarda la cascata implicata nella neuroinfiammazione, il presente studio ha dimostrato che i valori di PKC- βII, e di conseguenza quelli del fattore di trascrizione HIF-1α e della proteina VEGF, sono più alti nei pazienti malati al T0 rispetto ai controlli e che tornano a valori paragonabili a quelli osservati nei soggetti sani dopo 12 mesi di trattamento con OCR. In riferimento alla cascata implicata nella protezione dallo stress ossidativo, i risultati indicano che è soppressa nei pazienti al T0 rispetto ai controlli e che dopo 12 mesi di trattamento con l’anticorpo monoclonale i livelli delle proteine coinvolte vengono riportati a valori simili a quelli riscontrati nei soggetti sani. In conclusione, questo studio dimostra due nuovi meccanismi d’azione di OCR: antinfiammatorio e neuroprotettivo. Tali meccanismi molecolari, in aggiunta all’effetto anti-CD20 di OCR sui linfociti B, potrebbero contribuire a contrastare la progressione della malattia.