Impatto comportamentale della downregolazione di Mitofusin 2 in medium spiny neurons del nucleus accumbens esprimenti il recettore dopaminergico D1

The neurobiology of motivation arises from the interplay of different brain regions, neurotransmitters, and hormones. Among all these actors, the nucleus accumbens (NAcc) represents a limbic-motor interface and a pivotal component of the reward system, with a major impact on motivated behavior. Previous work from the laboratory in outbred rat population characterized for trait anxiety indicated a link between the alteration of NAcc-associated behaviors and aberrant mitochondrial functions, particularly in the expression of Mitofusin 2 (Mfn2), an outer mitochondrial membrane protein mainly known for its role in mitochondrial fusion and the tethering of mitochondria with the endoplasmic reticulum (ER). In this study, we investigated in male and female mice the causal contribution of Mfn2 expression levels in dopamine receptor D1-expressing medium spiny neurons (D1-MSNs) of the NAcc by cell-specific viral-mediated downregulation. In the same study, we tested whether a known mitochondrial booster, urolithin-A (UA), ameliorated animals’ behavior during anxiety screening and motivated tests. Surprisingly, while no differences were detected in anxiety-related behavior at any stage, animals’ motivation significantly decreased upon Mfn2-downregulation, while it was partially recovered by UA treatment. We also investigated the potential impact of Mfn2 on downstream molecular pathways by manipulating a primary cilium-related gene and assessing its contribution to animal’s behavior. Electron microscopy (EM) reconstruction of primary dendritic mitochondria showed that the downregulation of Mfn2 leads to a significant decrease in mito-ER contacts as well as a decrease in the surface area of single mitochondria, suggesting possible mechanisms that require further investigation. Taken together, our results show that Mfn2 in accumbal D1-MSNs has a crucial role in driving motivated behaviors and that UA could represent a possible therapeutic strategy to address motivational disorders.

La neurobiologia della motivazione è il prodotto dell’interazione tra diverse regioni cerebrali, neurotrasmettitori e ormoni. Tra tutti questi attori, il nucleus accumbens (NAcc) rappresenta un’interfaccia limbico-motoria e un componente cruciale del cosiddetto “reward system”, con un notevole impatto sulla motivazione . Precedenti lavori del laboratorio in una popolazione di ratti outbred caratterizzati per tratti ansiosi ha indicato una connessione tra l’alterazione di comportamenti associati al NAcc e un’aberrante funzionalità mitocondriale, in particolare nell’espressione di Mitofusin 2 (Mfn2), una proteina della membrana mitocondriale esterna nota per lo più per il suo ruolo nella fusione mitocondriale e nell’incatenamento tra mitocondri e reticolo endoplasmatico (ER) In questo studio, abbiamo investigato in modelli murini, maschi e femmine, il contributo causale dei livelli di espressione di Mfn2 in medium spiny neurons esprimenti il recettore dopaminergico D1 (D1-MSNs) del NAcc tramite la cellula-specifica downregolazione mediata da vettore virale. Nello stesso studio, abbiamo testato se il noto booster mitocondriale, urolithin-A (UA), migliorasse il comportamento degli animali durante screening per comportamenti ansiosi e test per la motivazione. Sorprendentemente, mentre nessuna differenza è stata rilevata ad ogni stadio nei comportamenti ansiosi, la motivazione degli animali è significativamente diminuita con la downregolazione di Mfn2, mentre ed è stata parzialmente recuperata dal trattamento con UA. Abbiamo inoltre investigato il potenziale impatto di Mfn2 su vie di segnalazione a valle della sua espressione manipolando un gene associato al ciglio primario e valutandone il contributo a livello del comportamento animale. La ricostruzione con microscopia elettronica (EM) dei mitocondri appartenenti a dendriti primari ha mostrato che la downregolazione di Mfn2 porta a una riduzione significativa dei contatti tra mitocondri e ER oltre che a una riduzione nell’area superficiale dei singoli mitocondri, suggerendo un possibile meccanismo che richiede ulteriori investigazioni. Globalmente, ciò che emerge da questi risultati è che Mfn2 nei D1-MSNs del NAcc ha un ruolo fondamentale nel determinare la motivazione e che UA potrebbe rappresentare una possibile strategia terapeutica per affrontare disturbi della motivazione.