Indagine sullo squilibrio tra attività neuronale e omeostasi come possibile causa del morbo di Alzheimer

Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline and synaptic dysfunction. Growing evidence highlights the role of neuronal hyperactivity and disrupted homeostasis in driving the pathological mechanisms underlying AD. This study investigates the interplay between neuronal hyperactivity, epigenetic maladaptation, and disrupted cellular homeostasis, focusing on histone acetylation as a marker of maladaptive cellular programming. Using a chemo-genetic approach, Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADDs), we artificially modify neuronal excitability in hippocampal neurons, a region critically impacted in AD. Our model employed Clozapine-N-oxide (CNO) treatment to modulate excitability, simulating hyperactivity in primary neuronal cultures. Parallel investigation on aging- related neuronal samples highlighted the interplay between aging, epigenetic drift, and AD pathology. Our findings provide insights into the molecular mechanisms linking neuronal hyperactivity, aging, and AD progression, underscoring the importance of epigenetic regulation in maintaining neuronal plasticity and homeostasis. These data offer, promising avenues for therapeutic interventions targeting histone acetylation and other epigenetic modifications

La malattia di Alzheimer (AD) è un disturbo neurodegenerativo caratterizzato da declino cognitivo progressivo e disfunzione sinaptica. Prove crescenti evidenziano il ruolo dell'iperattività neuronale e dell'omeostasi interrotta nel guidare i meccanismi patologici alla base dell'AD. Questo studio indaga l'interazione tra iperattività neuronale, disadattamento epigenetico e omeostasi cellulare interrotta, concentrandosi sull'acetilazione degli istoni come marcatore di programmazione cellulare disadattiva. Utilizzando un approccio chemiogenetico, i Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs (DREADD), modifichiamo artificialmente l'eccitabilità neuronale nei neuroni dell'ippocampo, una regione criticamente colpita dall'AD. Il nostro modello ha impiegato il trattamento con Clozapina-N-ossido (CNO) per modulare l'eccitabilità, simulando l'iperattività nelle colture neuronali primarie. Un'indagine parallela su campioni neuronali correlati all'invecchiamento ha evidenziato l'interazione tra invecchiamento, deriva epigenetica e patologia dell'AD. I nostri risultati forniscono approfondimenti sui meccanismi molecolari che collegano l'iperattività neuronale, l'invecchiamento e la progressione dell'AD, sottolineando l'importanza della regolazione epigenetica nel mantenimento della plasticità neuronale e dell'omeostasi. Questi dati offrono promettenti strade per interventi terapeutici mirati all'acetilazione degli istoni e ad altre modifiche epigenetiche